Nová technológia cukrovky, transplantácia, bioreaktor Od pomoci k uzdraveniu PDF zadarmo

3. deň pacientov s cukrovkou Norimberg, 20. júla 2015 Nová technológia cukrovky, transplantácia, bioreaktor Od pomôcok po uzdravenie? PD Dr. med. Barbara Ludwig Medical Clinic III University Hospital Carl Gustav Carus Dresden Riaditeľ: Prof. Dr. med. Stefan Bornstein

Diabetesoterapia Kde sme dnes. sa začalo pred 93 rokmi. Ušetrené milióny výťažkov z hovädzieho pankreasu; 11. januára 1922. nikdy nedovolí normálny profil cukru v krvi

Biorytmus Stresové emócie Šport Jedzte Nápoj Tuky Sacharidy Bielkoviny Krvný cukor Katecholamíny Kortizol Rastové hormóny Pohlavné hormóny Pankreas Inzulín Glukagón Rytmus deň-noc-menštruácia Tehotenstvo

Biorytmus Stresové emócie Športovanie Stravovanie Pitie tukov Sacharidy Bielkoviny Krvný cukor Katecholamíny Kortizol Rastové hormóny Pohlavné hormóny Pankreas Inzulín Glukagón Rytmus deň-noc-menštruácia Tehotenstvo

Biorytmus Stresové emócie Šport Jesť Pitie Tuky Sacharidy Bielkoviny Meranie glykémie v krvi Katecholamíny Kortizol Rastové hormóny Pohlavné hormóny Absorpcia inzulínu Účinky inzulínu Podávanie inzulínu Denný a nočný rytmus Menštruácia Tehotenstvo

Terapia pri cukrovke Meranie glukózy v krvi - Frekvencia merania - Presnosť merania - Komfort - NÁSLEDOK

Liečba sérového inzulínu cukrovkou Základný princíp bolusu Fyziologická sekrécia inzulínu čo najbližšie k analógovým inzulínom Fyziologický profil Inzulín glulizín Inzulín glargín 7 13 19 Denná

Liečba cukrovky Liečba inzulínovou pumpou (CSII)

Terapia cukrovky Dosiahnutie cieľov liečby: Kontrola glykémie blízko norme Vyvarovanie sa neskorých komplikácií Prijateľná kvalita života Zlatý štandard: Exogénna inzulínová terapia Intenzifikovaná inzulínová terapia (ICT) Liečba inzulínovou pumpou (CSII)

Diabetická terapia Dosahovanie cieľov liečby: Kontrola glykémie blízko normy Vyvarovanie sa neskorých komplikácií Prijateľná kvalita života Zlatý štandard: Exogénna inzulínová terapia Intenzívna inzulínová terapia (ICT) Liečba inzulínovou pumpou (CSII) Nedosiahnutie cieľov liečby: Neuspokojivá kontrola glykémie Častá hypoglykémia Rozvoj/progresia neskorých komplikácií Závažne zhoršená kvalita života

Diabetická terapia Dosiahnutie cieľov liečby: Kontrola glykémie blízko norme Vyvarovanie sa neskorých komplikácií Prijateľná kvalita života Zlatý štandard: Exogénna inzulínová terapia Intenzívna inzulínová terapia (ICT) Liečba inzulínovou pumpou (CSII) Dlhodobé cukrovky Neadekvátne alebo chýbajúce kontraregulačné mechanizmy Porucha vnímania hypoglykémie Autonómna neuropatia Nízka potreba inzulínu

Diabetická terapia Dosiahnutie cieľov liečby: Kontrola glykémie blízko norme Vyvarovanie sa neskorých komplikácií Prijateľná kvalita života Zlatý štandard: Exogénna inzulínová terapia Intenzívna inzulínová terapia (ICT) Liečba inzulínovou pumpou (CSII) Dlhé trvanie cukrovky Nedostatočné alebo chýbajúce kontraregulačné mechanizmy Porucha vnímania hypoglykémie Autonómna neuropatia Nízka potreba inzulínu

Zlatý štandard pre liečbu cukrovky: Exogénna inzulínová terapia Intenzifikovaná inzulínová terapia (ICT) Liečba inzulínovou pumpou (CSII) Konzervatívna eskalácia liečby: Adaptácia inzulínovej terapie, školenie, CSII, CGMS?

Alternatívna liečba cukrovky Klinické experimenty Technológia pankreasu-Tx Insel-Tx Diabetes s uzavretou slučkou Nová substitučná terapia beta bunkami Ostrovná enkapsulácia/bioreaktor

Alternatívna liečba cukrovky Klinické experimenty Technológia pankreasu Tx Insel-Tx Diabetes Umelý pankreas Nová substitučná liečba beta bunkami Ostrovná enkapsulácia

História výmeny orgánov 1966 prvá transplantácia pankreasu, University of Minnesota Kelly WD, Lillehei RC, Merkelová FK, Idezuki Y, Goetz FC. Alotransplantácia pankreasu a dvanástnika spolu s obličkami pri diabetickej nefropatii. Surgery. 1967, jún; 61 (6): 827-37. 1979 prvé darovanie živého pankreasu, University of Minnesota Sutherland DER, Goetz FC, Najarian JS Segmentálna pankreatektómia darcu súvisiaceho so živým darcom. Transplant Proc (Suppl 2) 12:19, 1980. David Sutherland M.D., Ph.D. Vedúci oddelenia pre transplantácie, chirurgická klinika, University of Minnesota; Apríl 1995 - súčasnosť

Štandardná technika kombinovanej transplantácie pankreasu/obličky (SPK)

Pokyny pre indikácie v Nemecku Simultánna transplantácia pankreasu (SPK) diabetes mellitus 1. typu s negatívne stimulovaným C-peptidom u pacientov, ktorí potrebujú dialýzu alebo ktorí budú čoskoro podrobení dialýze Samotná transplantácia pankreasu (PTA) Krehký diabetes

Cukrovka a transplantácia - dôležitá téma? Približne 7 miliónov diabetikov v Nemecku, DM 2. typu, 24%, typ 1, 4%, celkovo asi 350 000, 700 000, diabetikov 1. typu v Nemecku. Asi 2 000 diabetikov 1. typu žije dialýzou. DM typu 2 32% DM typu 1 2% Približne 150 diabetikov typu 1 prichádza na dialýzu každý rok.

Prežitie na dialýze v Nemecku Ženy Muži Nediabetici Diabetes Hoffmann a kol., NDT 2011

% Prežitia Prečo transplantovať diabetikov 1. typu? Simultánna transplantácia obličky pankreasu, doba čakania (mesiace) White et al. Lancet 2009

Účinky transplantácie pankreasu/obličiek na dlhodobé diabetické poškodenie (kontrolná skupina: iba diabetici 1. typu s transplantovanými obličkami) zlepšenie prevencie stabilizácia protichodné Účinky Opakovanie diabetickej nefropatie v obličkách Tx Periférna polyneuropatia Periférna mikrocirkulácia Kvalita života Retinopatia Polyneuropatia autonómneho nervového systému Makroangiopatia Gruessner AC, Sutherland DE, Gruessner RW. Transplantácia pankreasu v Spojených štátoch: prehľad. Curr Opin Transplantácia orgánu. 2010; 15: 93 101

Alternatívna liečba cukrovky Klinické experimenty Technológia pankreasu Tx Insel-Tx Diabetes Umelý pankreas Nová substitučná liečba beta bunkami Ostrovná enkapsulácia

Severná Amerika: 840 Tx v 340 Európe: 1 380 v 775 Číne:> 16 Tx v 12 Japonsku: 34 Tx v 18 ? Irán: 2 Tx v 2 Kórei:> 11 Tx v 6 Brazílii: 11 Tx v 5 Austrálii: 55 Tx v 20 Celosvetová aktivita transplantácie klinických ostrovčekov od roku 1999 Berney T, IPITA 2013

Aktivita transplantácie ostrovčekov v Európe: 2013 Edinburgh Uppsala/Nordic Network Oxford - Londýn/UK konzorcium Leiden Brusel Louvain Lille Drážďany Varšava Ženeva/GRAGIL Zürich Miláno Praha Niguarda Palermo Berney T, IPITA 2013

Transplantácia ostrovov v Nemecku 2015 Berlín Izolácia a centrum Tx DZD-sieť Düsseldorf DIfE Potsdam-Rehbrücke Dresden Pridelenie pacientov (alo- a autológnych) Pretrvávajúci nedostatok darcovských orgánov Tübingen Mníchov LMU Helmholtz-Zentrum Mníchov Vysoké regulačné/infraštruktúrne/personálne požiadavky

Regulačné/infraštruktúrne požiadavky Najmodernejšie povolenie zariadenia na GMP na odobratie tkaniva podľa 20b Povolenie na výrobu AMG podľa 13 AMG na izoláciu ľudských ostrovčekov pankreasu

Princíp izolácie a transplantácie ostrovčekov Čistenie ostrovčekovej transfúzie Enzymatické trávenie Príjemca pečene Darcovský pankreas Inzulín Exokrinné časti Ostrov Langerhans Ostrov Langerhans

Princíp izolácie ostrovčekov a transplantácie 1 Príprava darcovského orgánu a distenzia kanylovaného pankreasu pomocou enzýmovej zmesi (kolagenáza a neutrálna proteáza).

Princíp izolácie ostrovčekov a transplantácie 1 Príprava darcovského orgánu a distenzia kanylovaného pankreasu pomocou enzýmovej zmesi (kolagenáza a neutrálna proteáza) 2 Trávenie tkaniva v polouzavretom systéme pri teplote 35 ° C v takzvanej Ricordiho komore

Princíp izolácie a transplantácie ostrovčekov 1 Príprava darcovského orgánu a distenzia kanylovaného pankreasu pomocou enzýmovej zmesi (kolagenáza a neutrálna proteáza) 2 Trávenie tkaniva v polouzavretom systéme pri teplote 35 ° C v takzvanej Ricordiho komore 3 Čistenie ostrovčekov pomocou Ficoll Odstreďovanie na COBE bunkovom procesore 4 Kultivácia v médiu CMRL 1066, doplnenom 5% ľudským albumínom pri 26 C5 Kontrola kvality Hanson MS, Ludwig B, Fernandez LA a kol. Cell Transplant 2008 Armann B, Hanson MS, Steffen A, Fernandez LA. Am J Transplant 2007 Fernandez LA, Armann B, Sollinger HW a kol. Transplantácia. 2005

Princíp izolácie ostrovčekov a transplantácie

Transplantácia ostrova Kto je oprávnený? Indikácia diabetes mellitus typu 1/3c s vysoko nestabilným metabolizmom (opakovaná závažná hypoglykémia, metabolická labilita) napriek optimálnej liečbe Terapeutický cieľ Obnova produkcie endogénnej glukózy regulovanej glukózy, rekonštitúcia kontraregulačných mechanizmov, stabilizácia kontroly glykémie, prevencia/stabilizácia neskorých komplikácií, zlepšenie kvality života Nezávislosť od inzulínu nie je to cieľ primárnej terapie

Transplantácia ostrovčekov Imunosupresívny režim Č. ŠTANDARDNÝ PROTOKOL na transplantáciu ostrovčekov Indukcia: Údržba: Aditíva: Thymoglobulin/ATG MabCampath (Alemtuzumab) Simulect (Basiliximab) Takrolimus Sirolimus Mykofenolát Mofetil GLP-1 antagonisty TNF-α

Ludwig a kol., Horm Metab Res. 2014 výsledky po transplantácii ostrovčekov

H b A 1 c (%) Výsledky po transplantácii ostrovčekov Gly cem ia H emog lo b v A 1 c 1 0 9 8 7 6 5 4 0 3 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7 2 T ý m d e t x (po p.) Ludwig a kol., Horm Metab Res. 2014

Ludwig a kol., Horm Metab Res. 2014 výsledky po transplantácii ostrovčekov

Výsledky po transplantácii ostrovčekov

Profil glukózy v krvi pred a po transplantácii ostrovčekov

Alternatívna liečba cukrovky Klinické experimenty Technológia pankreasu Tx Insel-Tx Diabetes Umelý pankreas Nová substitučná liečba beta bunkami Ostrovná enkapsulácia

Alternatívna liečba cukrovky Umelý pankreas

Alternatívna liečba cukrovky Klinické experimenty Technológia pankreasu Tx Insel-Tx Diabetes Umelý pankreas Nová substitučná liečba beta bunkami Ostrovná enkapsulácia

Alternatívne terapeutické prístupy Nová substitučná terapia beta bunkami

Alternatívna liečba cukrovky Klinické experimenty Technológia pankreasu Tx Insel-Tx Diabetes Umelý pankreas Nová substitučná liečba beta bunkami Ostrovná enkapsulácia

Transplantácia ostrovčekov pri diabete mellitus 1. typu Obmedzenia Výzvy - vyhliadky Trvalý nedostatok darcovských orgánov Využitie (takmer výlučne) okrajových orgánov Transplantácia ostrovčekov Postupná strata hmoty a funkcie ostrovčekov v dôsledku zápalu Auto-/aloimunita Chronická hypoxia Je potrebná trvalá imunosupresia

Glukóza v krvi (mmol/l) Transplantácia Explantácia Model malého zvieraťa Tx Model veľkého zvieraťa Tx 38 28 18 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 izogénny (n = 16) alogénny (n = 7) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 dní po transplantácii Bench Bedside Momentálne prebieha: Štúdia účinnosti a bezpečnosti ostrovov Tx ošípaných u primátov Prvá klinická štúdia hojenia Transplantácia ľudských ostrovčekov bez imunosupresie

Diabetes mellitus typu 1 Kde sme dnes?

Take Home Message Diabetes mellitus typu 1 zlatý štandard: inzulínová terapia progresívna nefropatia hypoglykémia/labilita Prezentácia centra Tx pre sim. Pankreas/oblička Tx (preventívne od GFR 20)? TX? Konzervatívna eskalácia terapie (adaptácia inzulínovej terapie, tréning, CSII, hypo-tréning, CGMS) Pankreas-Tx Terapeutický cieľ OP riziko, transplantácia ostrovčeka-Tx

Predpovedanie je veľmi ťažké, najmä ak ide o budúcnosť. Niels Bohr Ďakujem za pozornosť!