Nové perspektívy liečby perorálnymi antidiabetikami

Prvýkrát zverejnené: 25. apríla 2019

Redakčná skupina: MEDICHUB MEDIA

DVA: 10.26416/FARM.187.2.2019.2334

Abstrakt

Diabetes mellitus je chronické ochorenie, zdedené alebo získané, charakterizované neschopnosťou tela regulovať hladinu glukózy v krvi. Najbežnejšie počiatočné príznaky hyperglykémie sú: strata hmotnosti, letargia, polyúria, polydipsia, polyfágia. Diabetes, ktorý sa lieči nesprávne, môže viesť k slepote, neuropatii, nefropatii, zlyhaniu obličiek a srdcovým chorobám. U pacientov s diabetes mellitus typu 2 je okrem klasickej liečby perorálnymi liekmi veľmi dôležité, aby pacienti dodržiavali vyváženú a prísnu diétu a správne sa hydratovali. V posledných rokoch boli v Európe a USA schválené a do liečby zavedené nové lieky so zníženým rizikom a vyšším prínosom, avšak s obmedzením vysokých nákladov. Inhibítory SGLT-2 (ertugliflozín, dapagliflozín, kanagliflozín) majú nezávislý účinok proti inzulínu, preto ich možno spájať s inými perorálnymi liekmi, ktorých cieľom je zvýšiť compliance pacientov, ale aj účinky farmakoterapie. Perorálne súbežné podávanie vo fixnej kombinácii s inhibítormi DPP-4, ako je sitagliptín, saxagliptín, nielenže znižuje hladinu glukózy v krvi, ale tiež vzájomne znižuje renálne, pankreatické a kardiovaskulárne vedľajšie účinky.

Zhrnutie

Diabetes mellitus je chronický, dedičný alebo získaný stav spôsobený nerovnováhou v požiadavkách na inzulín v tele a jeho dostupnosťou, ktorý sa prejavuje zvýšením hladín glukózy v krvi (1). Inzulín je anabolický hormón vylučovaný pankreasom v bunkách banger na ostrovoch Langerhans (asi 1 milión v celej endokrinnej pankrease) (2), ktorý šetrí energiu a uľahčuje vstrebávanie glukózy, aminokyselín a tukov znížením množstva glukózy v krvi - hlavný zdroj energie (1) .

Existuje niekoľko druhov cukrovky, ktoré sú klasifikované podľa sekrečnej inzulínovej kapacity pankreasu a veku pacienta.

Cukrovka 1. typu - genetická, keď existuje absolútny nedostatok inzulínu spôsobený autoimunitným útokom na b bunky alebo deštrukciou b buniek; nazýva sa tiež mladistvý, pretože sa vyskytuje u mladých pacientov, ktorí nie sú nevyhnutne obézni, a z hľadiska následnej liečby sa nazýva inzulín-dependentný (1) .

Cukrovka typu 2 - môže mať genetický, ale aj získaný charakter, ak existuje relatívny nedostatok inzulínu, ale aj inzulínová rezistencia produkovaná ľudským telom; nazýva sa aj zrelý, pretože sa vyskytuje u obéznych dospelých pacientov, pretože starnutím je funkcia b-buniek pankreasu znížená a z hľadiska sledovanej liečby nezávisí od inzulínu (1) .

Cukrovka 3. typu - vyskytuje sa v dôsledku pankreatektómií, porúch pankreasu alebo dokonca nepankreatických porúch, ale tiež ako nežiaduca reakcia niektorých liekov (dlhodobá liečba glukokortikoidmi alebo tiazidovými diuretikami) (1,2) .

Cukrovka 4. typu - gestačná, kedy placenta a hormóny produkované placentou vytvárajú rezistenciu na inzulín, prejavujúca sa najmä v poslednom trimestri tehotenstva. V USA sa to podľa monitorovania vykonaného v roku 2016 (2) vyskytuje u 7% tehotenstiev. .

WHO uvádza, že približne 150 miliónov ľudí má cukrovku, z toho 40% potrebuje inzulín, 40% potrebuje perorálne antidiabetiká a 90% pacientov má cukrovku 2. typu (3). Očakáva sa, že sa tento počet do roku 2025 zdvojnásobí v dôsledku nevyváženého životného štýlu, sedavého životného štýlu, stravy bohatej na sacharidy a tuky (1,3). Charakteristické príznaky hyperglykémie, ktoré vedú k diagnostike cukrovky, sú: intenzívna únava (2), úbytok svalovej hmoty znížením syntézy bielkovín (4), dehydratácia, intenzívny smäd a vysoký príjem vody (polydipsia), časté močenie (polyúria), glykozúria (2,3,4) sú pre diagnózu rozhodujúce aj biochemické markery, ako sú hladiny glukózy v plazme na prázdny žalúdok (viac ako 7 mmol/l) a 2 hodiny po jedle (viac ako 11,1). mmol/L) (2), kontrolované každý deň, ale aj hodnoty glykozylovaného hemoglobínu HbA1c (vyššie ako 54 mmol/L) (1,4), kontrolované každé tri mesiace.

Ak sa nelieči správny inzulín a/alebo perorálne antidiabetiká a pacient nemení svoj životný štýl ani stravu, môže cukrovka viesť k závažným kardiovaskulárnym komplikáciám - makroangiopatiám a mikroangiopatiám (4), trombóze, ateroskleróza, infarkt myokardu, až po amputáciu končatiny, zlyhanie obličiek - obličiek, očná - retinopatia (2), slepota (po 15 rokoch sú 2% pacientov slepí a 10% má zníženú ostrosť zraku, dokonca aj po správna liečba (3)), neuropatia zvýhodnená hypertenzným terénom (4) .

Cukrovka, aj keď nie je liečiteľná, je chronické ochorenie, ktoré je kontrolované inzulínom pri cukrovke 1. typu a antidiabetikami pri cukrovke 2. typu, ktoré je možné kombinovať s inzulínom, keď si telo vytvorí toleranciu. v porovnaní s liečbou (4). Pri cukrovke typu 2 sa nevytvára dostatok inzulínu, pred použitím sa ničí, môže sa znížiť počet inzulínových receptorov v periférnych tkanivách a cukrovku podporuje obezita (1,4). .

Farmakoterapia cukrovky typu 2

Perorálne antidiabetiká používané ako liečba prvej voľby pri cukrovke typu 2 neznižujú hladinu glukózy v krvi priamym mechanizmom, zvyšujú účinky endogénneho inzulínu, menia funkciu pečene (glukoneogenéza, glykogenolýza) a interferujú s absorpciou glukózy v čreve (2,5). .

K dnešnému dňu sa používajú nasledujúce triedy liekov:

biguanidy (metformín - prírodného pôvodu, z druhu netopierov vo Francúzsku, Galega officinalis (2)), ktoré sa podávajú počas jedla mladým a obéznym pacientom, znižujú produkciu glukózy v pečeni a považujú sa za euglykemické látky; hlavnou nežiaducou reakciou je laktátová acidóza (anorexia, nevoľnosť, bolesti brucha a kŕče, strata hmotnosti) (4) .

sulfonylmočoviny (tolbutamid, gliklazid, glipizid, glibenklamid, glimepirid), ktoré zvyšujú uvoľňovanie inzulínu z pankreasu, ako aj počet dostupných receptorov pre inzulín a inhibujú glukoneogenézu, stimulujú chuť do jedla a môžu spôsobiť alergické a hypoglykemické reakcie (4) .

tiazolidíndióny (ciglitazón, rosiglitazón, troglitazón, pioglitazón) - objavili sa ako analógy klofibrátu, keď sa sledovali účinky na metabolizmus lipidov a preukázal sa hypoglykemický účinok (2), zvýšením citlivosti na inzulín; majú zvýšené riziko osteoporotických zlomenín, retencie hydrosalínu, kardiotoxických a pečeňových reakcií (4) .

Inhibítory ai α- glukozidáza (akarbóza, miglitol), ktorá spomaľuje vstrebávanie sacharidov, užitočných u obéznych ľudí, podávaných bezprostredne pred jedlom, s dostatkom vody, ale môže spôsobiť gastrointestinálne reakcie, ako je plynatosť, nadúvanie a hnačky (1,2,4). .

Inkretínmimeticele (exenatid - pôvodne extrahovaný zo slín jašterice Gila (4), liraglutid), ktorý stimuluje uvoľňovanie gastrointestinálnych peptidov, ktoré zvyšujú citlivosť b buniek na inzulín, sa podáva subkutánne a používa sa u diabetických pacientov, u ktorých iné antidiabetiká nie sú účinné (2 4,5) .

Metiglinid (repaglinid, nateglinid), ktoré zvyšujú sekréciu inzulínu podávaním pred jedlom u pacientov, ktorí nemôžu kontrolovať svoju stravu (2) .

Inhibítory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) (sitagliptín, vildagliptín, saxagliptín, linagliptín), ktoré zvyšujú sekréciu inzulínu stimuláciou intestinálnej sekrécie inkretínu, sa podávajú perorálne, ale majú zvýšené riziko pankreatitídy a ochorenia pečene (1,4) .

Okrem už spomenutých mechanizmov boli nedávno schválené nové antidiabetické lieky, ako napríklad:

Inhibítory kotransportéra sodíka a glukózy (SGLT - proteíny, ktoré transportujú glukózu pozdĺž membrán proximálnej epiteliálnej trubice, čo uľahčuje gradient sodíka na bunkovej membráne (6)), ktorý pôsobí najmä na izoformu SGLT - 2 nachádzajúcu sa v obličkových skúmavkách (6, 7) stimuláciou eliminácie moču bohatého na glukózu u diabetikov a inhibíciou renálnej reabsorpcie glukózy (6). Inhibítory SGLT-2 používajú inzulín-nezávislý mechanizmus účinku (6,7). Keď glykémia dosiahne prahovú hodnotu približne 180 mg/dl, objaví sa fenomén glykozúrie, jedného z klasických príznakov cukrovky, a obličky prispievajú k udržaniu tohto stavu hyperglykémie reabsorpciou glukózy v moči (8). Príklady sú: dapagliflozín, kanagliflozín, empagliflozín (už schválený v Európe a USA), najnovšie sa objavil a študoval ertugliflozín (6), schválený ako monoterapia alebo v kombinácii s inými perorálnymi antidiabetikami 22. decembra 2017 (9). V Japonsku sú ipragliflozín, tofogliflozín a luseogliflozín už na trhu (7) .

Ertugliflozín/sitagliptín

Dapagliflozín/saxagliptín

Samotný dapagliflozín bol schválený v roku 2014 (12) v jednej dennej perorálnej dávke 5 alebo 10 mg, pričom vyššie dávky spôsobovali nežiaduce reakcie, ako je hypoglykémia, hypotenzia, hypovolémia, ochorenie obličiek a infekcie močových ciest (12,13). Pri dlhodobom podávaní dapagliflozín znižuje albuminúriu a znižuje intraglomerulárny tlak v obličkách, čo znamená, že pri účinnej dávke chráni funkciu obličiek (13,14). Saxagliptín bol schválený v roku 2009 s biologickou dostupnosťou 67% a biologickým polčasom približne 7 hodín, pričom bola povolená jedna denná dávka (13). Je všeobecne dobre znášaný s nízkym hypoglykemickým rizikom (12,13). Počas 12 mesiacov liečby saxagliptínom sa u pacientov vyskytlo srdcové zlyhanie, ale žiadne problémy s pankreasom alebo rakovina pankreasu, aj keď existujú ďalšie štúdie, ktoré tvrdia, že je ťažké kvantifikovať riziko, a je potrebné sledovať počet pacientov. veľmi vysoký počet pacientov (nad 50 000) z dlhodobého hľadiska (15,16). Dapagliflozín 10 mg/saxagliptín 5 mg ako štandardná lieková forma tabliet bola prvou takouto kombináciou schválenou v Európe 15. júla 2016 a v USA 27. februára 2017 (13) .

Ešte účinnejšia z hľadiska zníženia hodnôt glykozylovaného hemoglobínu o viac ako 1% v porovnaní s kombináciou dapagliflozín/saxagliptín je kombinácia empagliflozín/linagliptín spojená s metformínom (12). Rovnako ako u ertugliflozínu spojeného so sitagliptínom, riziko vedľajších účinkov, ako sú genitálne infekcie, ktoré sa môžu u dapagliflozínu vyskytnúť, je nižšie, ak je užívaný v kombinácii so saxagliptínom (13). Okrem toho sa zvyšuje adherencia pacientov a súlad s perorálnymi antidiabetikami (12,13) .

Komplementárny mechanizmus, ktorým inhibítory SGLT-2 v kombinácii s inhibítormi DPP-4 vzájomne znižujú svoje nežiaduce reakcie, sa vysvetľuje skutočnosťou, že druhá skupina, gliptín, zvyšuje sekréciu glukagónu, čo prispieva k zvýšeniu hladiny glukózy v krvi, čo pôsobí proti glykozurickému účinku prvej skupiny. glyfosátu (12). Dôsledky vylučovania glukagónu a opačných dráh, ktoré ovplyvňujú túto sekréciu, sú tie, ktoré pravdepodobne znížia závažné hypoglykemické riziko (12,17). Preto majú pacienti užívajúci dapagliflozín/saxagliptín alebo ertugliflozín/sitagliptín zriedkavo hypoglykemické stavy (12,13). Okrem toho je srdcovému zlyhaniu vyvolanému inhibítormi DPP-4 zabránené diuretickým a natriuretickým účinkom inhibítorov SGLT-2 (12,13,17). Ani saxagliptín neznižuje telesnú hmotnosť, zatiaľ čo dapagliflozín má iba priaznivé účinky na telesnú hmotnosť, čo je ďalší pozitívny argument pre spojenie saxagliptínu s dapagliflozínom (13,17). .

Doteraz sa antidiabetická liečba používala ako monoterapia bez zlepšenia účinnosti pri udržiavaní konštantnej hladiny glykozylovaného hemoglobínu, čo môže viesť k rozvoju diabetických komplikácií. Vyskúšajú sa nové prístupy, keď kombinované antidiabetické látky zvyšujú adherenciu diabetických pacientov k liečbe a majú komplementárne mechanizmy účinku a znižujú riziko vedľajších účinkov. Kombináciou inhibítorov DPP-4 (gliptín) s inhibítormi SGLT-2 (glyfosín) u pacientov s cukrovkou typu 2 v rovnakej liekovej forme s perorálnym podávaním sa teda zvyšuje terapeutický hypoglykemický účinok bez toho, aby spôsoboval záchvaty. ťažká hypoglykémia. Ešte sľubnejšie je, že tieto kombinácie je možné kombinovať s akýmikoľvek inými antidiabetikami, perorálnymi aj s inzulínom, bez výraznejších vedľajších účinkov.