Novinky v liečbe rakoviny pankreasu (I) - Medical Life
Jeden z najsmrteľnejších novotvarov, rakovina pankreasu, ťaží z nových spôsobov liečby, ako sú kombinácie cytostatík, ktoré zvyšujú celkovú dobu prežitia.
neoplazmy, ktoré v roku 2018 spôsobili 432 242 úmrtí ( Globocan 2018 (1).
Napriek pokroku v detekcii a liečbe rakoviny pankreasu je päťročná miera prežitia 9%. V Rumunsku bolo podľa rovnakých štatistík diagnostikovaných 3 106 nových pacientov s rakovinou pankreasu a 2 943 pacientov s touto diagnózou zomrelo (1).
Nádory pankreasu sa môžu vyvinúť z exokrinnej časti pankreasu (adenokarcinómy) a z endokrinnej časti (neuroendokrinné nádory). Najbežnejším podtypom je duktálny adenokarcinóm pankreasu, ktorý predstavuje 80% všetkých nádorov, ktoré sa vyvinú na tejto úrovni.
Najbežnejšie lézie prekurzorov sú intraepiteliálna neoplázia (PanIN), IPMN (intraduktálny papilárny mucinózny novotvar) a mucinózny cystický novotvar.
Článok pokračuje po odporúčaniach
Ars Medici
Srdcové zlyhanie u hematologického pacienta: náklady na antineoplastickú liečbu
Ars Medici
Kardio-hepatálny syndróm
Najdôležitejšie rizikové faktory podieľajúce sa na vzniku tohto typu novotvaru sú: pokročilý vek (nad 70 rokov), fajčenie cigariet (aktívne alebo pasívne fajčenie), chronická pankreatitída, konzumácia červeného mäsa alebo nízka konzumácia ovocia a zeleniny. čerstvá cukrovka typu I a typu II a obezita (BMI> 30 kg/m2) (2).
Údaje naznačujú, že ľudia s obezitou majú o 20 - 40% vyššie riziko vzniku adenokarcinómu pankreasu ako normálna váha, takže diéta hrá veľmi dôležitú úlohu pri výskyte a vývoji rakoviny pankreasu.
Zárodočné mutácie sa vyskytujú u menej ako 10% pacientov a môžu byť spojené so zvýšeným rizikom kolorektálneho karcinómu alebo rakoviny prsníka. Tieto sú reprezentované mutáciami v génoch BRCA2, p16, ATM, STK11, PRSS1/PRSS2, SPINK1, PALB2 a MMR (3).
Väčšina prípadov rakoviny pankreasu je diagnostikovaná ako lokálne pokročilá nefunkčná alebo metastatická. Liečebný chirurgický zákrok (resekcia R0) je možný iba v 15-20% prípadov, čo zvyšuje prežitie
na 5 rokov pri 20% (4).
Príznaky sa prejavujú v pokročilých štádiách
Asi 60-70% pankreatických adenokarcinómov sa vyvíja v hlave pankreasu, zvyšok ovplyvňuje telo a chvost. Symptomatológia je spôsobená hlavne hromadným účinkom nádoru.
Najbežnejšie príznaky sú: výskyt sklerot tegumentálnej žltačky (častejšia pri nádoroch mozgu), intenzívna bolesť brucha s epigastrickou lokalizáciou a zadným ožarovaním (bolesť „v tyčinke“), úbytok hmotnosti, steatorea a cukrovka.
Nádory pankreasu môžu miestnym vývojom napadnúť dvanástnik alebo spôsobiť vysokú zažívaciu stenózu. Nádorové markery sa bežne nepoužívajú na diagnostiku adenokarcinómu pankreasu, aj keď sú zvýšené v 80% prípadov.
Sérová hladina CA 19,9> 500 IU/ml je však negatívnym prognostickým faktorom. Pozitívna diagnóza je podporená zobrazovacím vyšetrením (počítačovou tomografiou alebo magnetickou rezonanciou), ktoré hodnotí veľkosť nádoru, vzťahy so susednými orgánmi a/alebo vaskulárnu inváziu.
Definitívna diagnóza sa stanoví cytologickým/histopatologickým vyšetrením získaným hornou alebo pooperačnou tráviacou echo-endoskopiou, histopatologickým a imunohistochemickým vyšetrením operatívnej časti.
Liečba lokalizovaného ochorenia
Chirurgia je jedinou liečbou s liečebným potenciálom. Iba 20% pacientov s rakovinou pankreasu je v čase stanovenia diagnózy funkčných (5).
V závislosti na kontakte s krvnými cievami (portálna žila, horná mezenterická žila, horná mezenterická artéria, celiakálny kmeň a bežná pečeňová artéria) sa lokalizované nádory pankreasu delia na resekovateľné, hranične resekovateľné a lokálne pokročilé (nefunkčné) nádory.
Umiestnenie a veľkosť nádoru určuje typ operácie: u tých, ktorí sa nachádzajú v hlave pankreasu, sa vykoná cefalická duodenopankreatektómia bičovitého typu a u tých, ktorí sa nachádzajú na chvoste pankreasu, je chirurgický zákrok reprezentovaný distálnou pankreatektómiou +/- splenektómia.
Bez ohľadu na umiestnenie primárneho nádoru je kvôli presnejšej klasifikácii TNM povinné vykonať lokoregionálnu lymfadenektómiu s vyšetrením najmenej 15 lymfatických uzlín (4).
Niektoré prospektívne štúdie preukázali vyššiu mieru pooperačných komplikácií u pacientov so žltačkou s resekovateľným ochorením, u ktorých bola vykonaná predoperačná biliárna drenáž (6).
Pokyny však odporúčajú predoperačnú biliárnu drenáž u pacientov s príznakmi cholangitídy, žltačky, horúčky alebo silného svrbenia a u pacientov, u ktorých sa predpokladá, že oddialia operáciu o viac ako jeden týždeň (7).
Vzhľadom na vysoký stupeň agresie adenokarcinómu pankreasu sa pri operácii odporúča adjuvantná chemoterapia, dokonca aj pre štádium T1N0.
Liečba sa vyberá podľa výkonnostného stavu pacienta a súvisiacich komorbidít. Adjuvantná chemoterapia by mala byť zahájená najneskôr do ôsmich týždňov po operácii. Jeho optimálne trvanie je šesť mesiacov (8).
Štúdia CONKO-001 preukázala významné zlepšenie celkového prežívania (SG) a prežívania bez chorôb (DFS) u pacientov užívajúcich gemcitabín po dobu šiestich mesiacov v porovnaní s tými, u ktorých sa uskutočňovalo iba zobrazovacie sledovanie (SG).: 22,8 vs 20,2 mesiaca a DFS: 13,4 vs 6,9 mesiacov) (9).
Štúdia ESPAC-3 nepreukázala žiadny rozdiel v SG aj DFS u pacientov užívajúcich gemcitabín oproti 5-fluóruracilu s leukovorínom (5FU/LV) (10,11).
V súčasnosti štandardná liečba liečených pacientov s resekciou R0 zahŕňa Gemcitabín plus Capecitabín alebo mFOLFIRINOX po dobu 6 mesiacov (4,7,12).
Liečba mFOLFIRINOXOM je trojitá liečba 5FU/LV, oxaliplatinou a irinotekanom. U pacientov s veľmi dobrým výkonnostným stavom (ECOG 0 alebo 1; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group) sa odporúča trojitá liečba mFOLFIRINOXOM (12); Klinické štúdie preukázali vyššie prežitie u týchto pacientov v porovnaní s pacientmi liečenými gemcitabínom (13).
V prípade pankreatických duktálnych adenokarcinómov s prítomnou mutáciou BRCA1/2 odporúčajú pokyny NCCN mFOLFIRINOX ako štandard liečby, pretože odpoveď na soli platiny je lepšia (7). Štúdie, ktoré sa pokúšajú podať adjuvantné inhibítory PARP, prebiehajú (14).
Európske smernice bežne odporúčajú adjuvantnú chemorádioterapiu iba u pacientov s resekciou R1 (mikroskopické ochorenie prítomné na okrajoch resekcie), aby sa znížila miera lokálnej recidívy.
Perzistencia nádorových markerov (CA 19,9) pri vysokých pooperačných hodnotách je spojená s nepriaznivou prognózou, nemá však žiadnu prediktívnu hodnotu pre odpoveď na liečbu.
Liečba resekovateľnej hraničnej choroby
Neoadjuvantná chemoterapia je indikovaná u pacientov s potenciálne resekovateľnými nádormi pankreasu („hraničné resekovateľné“) s cieľom prechodu na resekovateľnosť, ako aj na zníženie miery lokálnej recidívy a vzdialených metastáz.
Schémou s najpriaznivejšími výsledkami pre túto indikáciu je mFOLFIRINOX pre 4 - 5 podaní s následným prehodnotením zobrazovania.
Ak nádor odpovedal na chemoterapiu a konvertoval na resekovateľnosť, vykoná sa chirurgický zákrok, po ktorom nasleduje adjuvantná chemoterapia celkovo až 6 mesiacov (15).
Aby sa dosiahla ešte lepšia lokálna kontrola, v závislosti od pacientovej tolerancie je možné vykonať externú rádioterapiu súčasne s kapecitabínom, na rádiosenzibilizáciu, po ukončení neoadjuvantnej chemoterapie a po operácii. Najbežnejšie používaná dávka žiarenia je 40 Gy, 1,8–2 Gy/frakcia počas 4–5 týždňov (16).
Liečba lokálne pokročilého ochorenia (nefunkčné)
Priemerné prežitie pacientov s lokálne pokročilým ochorením je menej ako 1 rok, dokonca aj pri liečbe rakoviny. Pokyny NCCN odporúčajú mFOLFIRINOX alebo Gemcitabine/Nab-paclitaxel pre pacientov s dobrým výkonnostným stavom, po ktorých nasleduje v niektorých prípadoch chemorádioterapia alebo stereotaxické ožarovanie (SBRT) (7).
Medzivýsledky štúdie NEOLAP fázy II ukázali, že kombinácia gemcitabínu/nab-paklitaxelu u pacientov s lokálne pokročilým ochorením bola účinná a uskutočniteľná a miera resekovateľnosti R0/R1 bola 24%, respektíve 29% (17) . U pacientov s výkonnostným stavom ECOG 2 monoterapia
Gemcitabín alebo kontinuálna infúzia 5-FU alebo kapecitabín (7).
V súčasnosti prebiehajú štúdie spájajúce inhibítor rastového faktora spojiviek s gemcitabínom/nab-paclitaxelom (18) a štúdie využívajúce elektricky nabité častice, ktoré ničia bunky mitózy prenosným prístrojom a ktoré sú kombinované s gemcitabínom., výrazne znížiť objem nádoru (19).
Liečba metastatického ochorenia
Prvá línia liečby
V tomto štádiu, pred začatím akejkoľvek systémovej liečby, bude u týchto pacientov potrebný zásah na odstránenie biliárnej a/alebo duodenálnej obštrukcie a liečba podvýživy alebo bolesti, ak sú spojené s takýmito prejavmi.
Pri obštrukcii žlčových ciest spôsobenej nádorom hlavy pankreasu sa na zníženie hladín bilirubínu v sére odporúča endoskopické zavedenie biliárneho kovového stentu alebo bypass (hepatiko-jejuno-anastomóza).
Bolesť z rakoviny pankreasu sa považuje za hlavnú prioritu a vyskytuje sa takmer u všetkých pacientov v tejto kategórii. Malo by sa s ním zaobchádzať agresívne podľa aktuálnych pokynov (najčastejšie s opioidmi). V obmedzených prípadoch je možné neurolýzu celiakálneho plexu dosiahnuť
rádiofrekvencia alebo alkoholizmus.
Cytostatická liečba adenokarcinómu pankreasu bola prioritou onkológov za posledné dve desaťročia. Gemcitabín bol dlho považovaný za „štandard starostlivosti“, ale nedávne klinické štúdie preukázali dlhšie prežívanie pacientov užívajúcich cytostatické kombinácie, ako napríklad: Gemcitabín s kapecitabínom/cisplatinou/oxaliplatinou./Irinotecan/5-FU v porovnaní s gemcitabínom.
Najväčší prínos bol v kombinácii GemCap alebo GemCis. Klinické štúdie hodnotiace inhibítory tyrozínkinázy alebo monoklonálne protilátky priniesli neuspokojivé výsledky pri rakovine pankreasu.
Výnimkou je kombinácia gemcitabínu s erlotinibom, pri ktorej sa v klinickom skúšaní dosiahlo 12-denné zvýšenie priemerného prežitia (20), čo je však klinicky irelevantné.
Hlavnou zmenou v systémovej liečbe metastatického pankreatického adenokarcinómu bol mFOLFIRINOX, ktorý sa v štúdii PRODIGE preukázateľne výrazne zlepšil oproti samotnému Gemcitabínu.
SG teda predstavoval 11,1 mesiaca v skupine s mFOLFIRINOXOM v porovnaní so 6,8 mesiacmi v skupine s gemcitabínom. Prežitie bez progresie (PFS) bolo tiež v prospech trojitej liečby (21).
Najbežnejším nežiaducim účinkom v skupine s mFOLFIRINOXOM je neutropénia 3. a 4. stupňa, ktorá sa vyskytla u 45,7% pacientov, a febrilná neutropénia u 5,4% pacientov (preto, ak sa série sa odporúča profylaxia neutropénie s rastovými faktormi granulomonocytov) (21).
Podľa európskych (ESMO) a amerických (NCCN) pokynov je u pacientov s dobrým výkonnostným stavom (ECOG 0 alebo 1) mFOLFIRINOX štandardom prvej línie liečby (7,22).
V klinických štúdiách sa zistilo, že kombinácia gemcitabínu a nab-paclitaxelu u pacientov s ECOG 0-2 bez komorbidít bola lepšia ako u samotného gemcitabínu (SG = 8,5 mesiaca v skupine liečenej gemcitabínom/nab-paclitaxelom, v porovnaní s Gemcitabínom).
U tých, ktorí dostali túto kombináciu, bola najčastejšou nežiaducou reakciou neutropénia 3. a 4. stupňa a periférna neuropatia 3. alebo vyššieho stupňa (23).
V súčasnosti neexistujú žiadne klinické štúdie porovnávajúce mFOLFIRINOX s gemcitabínom/nab-paclitaxelom, ale retrospektívne porovnania naznačujú prevahu trojitej liečby.
U pacientov so zníženým výkonnostným stavom (ECOG 2 alebo 3) zvyšuje podávanie samotného gemcitabínu kvalitu života, ale bez prínosov prežitia (očakávaná dĺžka života je veľmi nízka) (24).
Odozva na liečbu sa hodnotí zobrazením (počítačovou tomografiou alebo magnetickou rezonanciou) po 2 - 3 mesiacoch liečby. Aktuálna liečba sa zastaví, ak choroba postupuje podľa kritérií RECIST 1.1. V takom prípade sa presunie do druhej línie liečby.
Pre adenokarcinómy pankreasu sa odporúča testovanie BRCA 1 a BRCA 2. Pacienti s mutáciami zárodočnej línie lepšie reagujú na liečbu soľou platiny: mFOLFIRINOX alebo 5-fluóruracil s cisplatinou.
Z 3 315 pacientov vyšetrených na vstup do štúdie POLO malo 7,5% zárodočnú mutáciu BRCA. Do štúdie bolo teda zahrnutých 154 pacientov, ktorí mali túto mutáciu a počas 16 týždňov nemali žiadny priebeh ochorenia chemoterapiou.
Predbežná analýza u 104 pacientov preukázala 7,4-mesačný SPF pre olaparib oproti 3,8 mesiacov pre placebo. Po 6 mesiacoch liečby olaparibom bolo percento pacientov nažive a bez progresie ochorenia dvojnásobné pre olaparib v porovnaní s placebom (25,26).
Podľa pokynov klinickej praxe USA (NCCN verzia 3, 2019) pre adenokarcinóm pankreasu sa u každého pacienta s potvrdenou rakovinou pankreasu odporúča testovanie zárodočnej línie na BRCA.
Olaparib sa tiež považuje za udržiavaciu liečbu u pacientov, ktorí majú zárodočnú mutáciu BRCA1/2, dobrý výkonnostný stav (ECOG 0-1), dobrú žlčovú drenáž, adekvátny príjem potravy a metastatické ochorenie bez progresie ochorenia počas > 16 týždňov v prvej línii s chemoterapiou na báze platiny (7).
Druhá línia liečby
Druhá línia chemoterapie sa zvolí podľa odpovede pacienta na predchádzajúcu liečbu a podľa aktuálneho výkonnostného stavu.
Pre tých, ktorí sú rezistentní na gemcitabín v prvom riadku, bude nahradený platinovým dubletom typu FOLFOX (oxaliplatina, 5-FU, leukovorín) alebo lipozomálnym liekom Irosotecan spojeným s 5FU/LV. V štúdii fázy III v Neapole lipozomálny irinotekán spolu s 5-FU/LV zvyšuje SG zo 4,2 mesiaca (SG pre 5-FU/LV) na 6,1 mesiaca (27).
U pacientov, ktorí prešli na režim platinového dubletu alebo tripletov, sa v druhom rade vyskúšajú kombinácie gemcitabínu (príklad: GemCap, GemCis, Gemcitabine/Nab-paclitaxel).
Ak majú títo pacienti zhoršený výkonnostný stav, zváži sa symptomatická liečba: liečba bolesti, parenterálna výživa, doplnky výživy, tráviace enzýmy atď.
Značky: rakovina pankreasu Globocan príznaky rakoviny liečba rakoviny chirurgický zákrok