Čo sa môžeme naučiť z modelov autistických myší; EWSTranslate
Stephanie Seneff
[email protected]
1. februára 2018
1. Úvod
Autizmus je komplexná neurovývojová porucha, ktorej výskyt sa za posledné dve desaťročia dramaticky zvýšil, súbežne s dramatickým nárastom používania glyfosátu (aktívnej zložky všadeprítomného herbicídu Roundup) na základné potravinové plodiny [1, 2]. Aj keď korelácia nemusí nutne znamenať príčinnú súvislosť, existuje niekoľko mechanizmov, pomocou ktorých môže narušenie glyfosátu v ľudskej biológii a biológii črevných mikrobiómov spôsobiť mnoho pozorovaných symptómov a biologických ukazovateľov spojených s autizmom [3, 4].
Glyfosát sa široko používa v poľnohospodárstve, a to ako na geneticky vypestované plodiny Roundup-Ready, tak aj na iné základné plodiny, ako je pšenica a cukrová trstina, ako dehydratátor tesne pred zberom. Potraviny sú vysoko kontaminované glyfosátom a toľko detí v Amerike je denne vystavených tejto toxickej chemikálii. Posledné číslo z Centra pre kontrolu chorôb v USA je jedno z 36 detí v roku 2017, čo je viac ako v predchádzajúcom roku.
2. Heparínsulfát a mozgové komory
Skutočnosť, že takáto špecifická manipulácia s heparánsulfátom v mozgu je dostatočná na vyvolanie autizmu u myší, naznačuje, že nedostatok mozgu v heparánsulfáte môže byť ústrednou patológiou u ľudského autizmu. Mnohé genetické mutácie spojené s autizmom skutočne zahŕňajú enzýmy spojené so syntézou takzvanej extracelulárnej matrix [10]. Toto je nebunková zložka tkanív a orgánov, ktorá poskytuje nielen fyzické lešenie, ale iniciuje a orchestruje množstvo biomechanických a biochemických podnetov, ktoré riadia fyziologické reakcie buniek na podnety z prostredia [11]. Séria mutácií súvisiacich s ľudským autizmom sa vyskytuje v skupine génov nazývaných „glykogény“, ktoré kódujú proteíny a lipidy, ktoré sa v matrici viažu na heparánsulfát, za vzniku „heparansulfátových proteoglykánov“ (HSPG).
Mozgové chlopne sú sieťou dutín uprostred mozgu, ktoré sú naplnené mozgovomiechovým mokom. Heparan sulfát (HS) je prominentný v komorách nachádzajúcich sa v štruktúrach nazývaných fraktóny, ktoré tvoria výklenok kmeňových buniek, ktoré iniciujú neurogenézu [12]. Pod vedením HSPG v týchto špecializovaných oblastiach extracelulárnej matrice kmeňové bunky proliferujú a diferencujú sa na špecializované bunky a migrujú do mozgu, aby nahradili postihnuté neuróny. Štúdie na myšiach preukázali, že narušenie enzýmu, ktorý je nevyhnutný pre syntézu HS v počiatočných štádiách vývoja myšacích embryí, má za následok vážne narušenie vývoja mozgu [13].
Už sme spomenuli plemeno BTBR začlenené do myší, ktoré boli kvôli autistickému profilu podrobne študované [5, 6, 14]. Rovnako ako myši s narušenou syntézou HS v mozgu, aj tieto myši BTBR majú nedostatok HS v mozgu [14]. Morfologický vývoj mozgu sa zdá byť normálny, až na to, že chýba corpus callosum, hrubý pás nervových vlákien, ktoré spájajú ľavú a pravú časť mozgu a vytvárajú strechu nad komorami. Skladá sa z dobre zabalených kúskov bielej hmoty pozostávajúcich z veľkých axónov zapuzdrených vo veľkom množstve myelínového obalu. Zistilo sa tiež, že deti s autizmom majú abnormálnu bielu hmotu v myelínovom obale mozgu, ktorý je tiež ochudobnený o obsah vody [15]. Je pozoruhodné, že niektorí ľudia sa narodili bez malého telieska alebo malého telieska a niektorí z nich môžu v spoločnosti dokonale fungovať. Jedna štúdia však zistila, že takmer polovica detí s touto chybou mala znaky autizmu [16].
3. BTBR myši: Črevné problémy
Signálna štúdia na týchto myšiach BTBR odhalila špecifické poruchy čreva, o ktorých sa predpokladalo, že vedú k neurologickým účinkom prostredníctvom interakcií pozdĺž osi črevo - mozog [18]. Najzrejmejšou pozorovanou poruchou bolo prerušenie syntézy žlčových kyselín v pečeni a ich následná modifikácia črevnými baktériami. Pečeň zvyčajne syntetizuje žlčové kyseliny z cholesterolu a pred vystavením črevu alebo ich pufrovaniu v žlčníku ich konjuguje buď s taurínom alebo glycínom. Za konjugáciu konjugovaných žlčových kyselín za uvoľnenie molekúl taurínu alebo glycínu pre následný metabolizmus sú zodpovedné konkrétne druhy črevných baktérií, hlavne bifidobaktérie. Toto je nevyhnutný krok predtým, ako sa žlčové kyseliny môžu následne premeniť inými črevnými baktériami, najmä druhmi Blautia, na sekundárne žlčové kyseliny. Existuje teda veľa rôznych variantov žlčových kyselín a odlišné formy majú rôzne signálne účinky, ktoré ovplyvňujú peristaltiku a integritu črevnej bariéry.
Zistilo sa, že tieto myši BTBR majú nedostatok v syntéze žlčových kyselín v pečeni, ako aj ďalší nedostatok v ich dekonjugácii a transformácii na sekundárne žlčové kyseliny prostredníctvom mikrobioty. To bolo v súlade s výrazným znížením pozorovaným v populáciách bifidobaktérií a Blautia.
4. U myší BTBR spôsobili autizmus glyfosátu?
Je ľahké tvrdiť, že tieto abnormality môžu byť čiastočne spôsobené expozíciou glyfosátu. Tieto myši sú potomkami niekoľkých generácií krížených laboratórnych myší, ktoré boli takmer určite kŕmené konštantnou stravou glyfosátom v krmive pre myši vyrobené z geneticky modifikovaných kukuríc a sóje z plodín Roundup-Ready. Nízke množstvo žlčových kyselín v každej generácii a priama toxicita glyfosátu pre určité druhy baktérií by časom zmenila mikrobiálnu distribúciu. Črevné mikróby, ktoré sa prenášajú z generácie na generáciu, si tak môžu udržiavať patologickú distribúciu ovplyvnenú glyfosátom, ktorý pôsobí ako antibiotikum a disruptor enzýmov [19].
Syntéza žlčových kyselín je zásadne závislá od enzýmov cytochrómu P450 (CYP) v pečeni. Ukázalo sa, že glyfosát výrazne znižuje enzým CYP v pečeni potkanov [19, 20]. Štúdia vtáčej mikrobioty ukázala, že bifidobaktérie sú obzvlášť citlivé na glyfosát v porovnaní so všetkými ostatnými skúmanými druhmi [21]. Je logické, že bifidobaktérie trpia expozíciou glyfosátu kvôli svojej úlohe pri dekonjugácii žlčových kyselín, pretože sa dá očakávať, že glyfosát nahradí glycín počas fázy konjugácie, pretože ide o aminokyselinový analóg glycínu [22,23]. Bifidobaktérie by boli zodpovedné za konjugáciu glyfosátu z žlčových kyselín a potom by boli priamo vystavené uvoľnenej molekule glyfosátu.
Myši BTBR tiež vykazovali nízku syntézu serotonínu, čo viedlo k spomaleniu peristaltiky a problémom so zápchou a bakteriálnym rastom v tenkom čreve (IBS). To sa dá ľahko vysvetliť glyfosátom, pretože ničí syntézu aromatických aminokyselín cestou shikimate [19]. Mikroorganizmy čreva produkujú tieto esenciálne aminokyseliny, ktoré poskytujú hostiteľovi, a jedna z nich, tryptofán, je prekurzorom serotonínu. Navyše myši BTBR mali nízke hladiny acetátu v čreve, čo je mastná kyselina s krátkym reťazcom, ktorá sa za normálnych okolností produkuje črevnými mikróbmi, najmä Bifidobacteria [24], počas trávenia tukov a bola dôležitým zdrojom potravy v Krebsovom cykle. na výrobu energie. Nedostatok intestinálneho traktu v čreve sa pozoroval aj u ľudského autizmu a súvisel s deficitom bifidobaktérií [25].
5. Štúdie na myšiach exponovaných glyfosátu
6. Taurín: Zázračná molekula?
7. Preplnená klostridia a vakcína vyvolaná autizmom
Veľmi odlišný model autistických myší zahŕňa vystavenie samice gravidných myší vírusovým časticiam počas tehotenstva. Špeciálnej pozornosti médií sa venovali dve publikácie popisujúce takýto experiment, najmä preto, že preukázali súvislosť medzi konkrétnym profilom intestinálnej mikrobiálnej kolonizácie u matky a náchylnosťou k autizmu u kurčiat [7, 8]. Šteňatá mali nielen klasické autistické správanie, ale mali aj „škvrny neorganizovanej kortikálnej cytoarchitektúry“ v špecifickej oblasti somatosenzorickej kôry mozgu, ktorá vykazovala architektonicky narušený vývoj mozgu.
Autori poznamenali, že autistický profil sa objavil iba v prípade, že matka mala nadmerné zastúpenie špecifického kmeňa vláknitých Clostridia v čreve, čo následne viedlo k expresii imunitnej odpovede typu „Th17“ imunitným systémom matky. . Komunikácia medzi črevom a mozgom viedla pozoruhodne k signálnej kaskáde, ktorá mala priamy vplyv na vývoj plodov. Vírusom podobné častice nazývané „polyolyzíny: kyselina polycyklická“ (poly (I: C)) boli injikované do mozgu hrádze v embryonálny deň 12.5. Tieto častice nie sú životnou formou, ale oklamajú imunitný systém mozgu, aby veril, že v mozgu došlo k vírusovej invázii, a hyperaktívnu reakciu, ktorá negatívne ovplyvňuje vývoj mozgu, vyvoláva samotná imunitná odpoveď, nie vírusová infekcia. potomkom. A,
Predchádzajúca štúdia, ktorá používa rovnaký model myši na injekciu hrádze s poly (I: C) väzbami, sa Clostridia rozširuje na uvoľňovanie určitých špecifických toxínov a pozoruhodne ich spája priamo s autizmom [17]. Niekoľko druhov Clostridia produkuje toxické fenolové metabolity, ako je 4-etylfenylsulfát (4EPS) a p-krezol sulfát. Potomkovia exponovanej myšej hrádze vykazovali 45-násobné zvýšenie sérových hladín 4EPS, ako aj zvýšené hladiny p-krezol sulfátu. Súvisí to so zvýšenými hladinami zápalových faktorov v krvi matky, placente a aminokyselinách. Konkrétne 3-týždňové ošetrenie zdravých mladých myší draselnými soľami 4EPS bolo dostatočné na vyvolanie autistických symptómov u týchto myší. Ďalej,
Tieto kľúčové experimenty naznačujú, že preplnenosť druhov Clostridia v čreve môže vyvolať podobnú odpoveď u tehotnej ženy, ktorá dostane vakcínu proti chrípke. Vyššie uvedená štúdia na hydine preukázala zreteľný nedostatok citlivosti na glyfosát medzi rôznymi druhmi Clostridia. Glyfosát tiež indukuje bariéru v úniku čriev, pravdepodobne v dôsledku narušenia homeostázy žlčových kyselín pozorovaného v štúdii na myšiach BTBR [18], ale tiež indukciou syntézy zonínov v enterocytoch stredného čreva, čo priamo vyvolá otvorenie bariéry [29]. Bariéra v odvodnenom čreve vedie k bariére v nejasnom mozgu a to by umožnilo časticiam vírusu vakcíny proti chrípke prístup do mozgu matky, čo vyvolalo zápalovú reakciu a signalizačnú kaskádu, ktorá spôsobila zmeny vo vývoji plodu. K ničeniu mozgov kurčiat došlo v somatosenzorickej kôre. Intuitívne vývoj nervových vlákien v corpus callosum, ktoré spája somatosenzorickú kôru medzi dvoma hemisférami, závisí od neurónovej aktivity v somatosenzorickej kôre, ktorú je možné potlačiť určitými toxínmi, ako je toxín tetanu [30].
8. Štúdie na ľuďoch sú v súlade so štúdiami na myšiach
Nedávna štúdia Williama Shawa zahŕňala skupinu trojíc, dvoch chlapcov a dievča. Obom chlapcom diagnostikovali autizmus a dievča malo záchvatovú poruchu. Všetky tri deti zistili, že majú vysoké hladiny glyfosátu v moči. Ukázali tiež nadhodnotenie druhov Clostridia v čreve, o ktorých sa predpokladá, že prispievajú k chorobnému procesu uvoľňovaním toxických fenolových metabolitov. Ďalšia štúdia z roku 2017 o črevnom mikrobióme autistických detí so zápalovým ochorením čriev v porovnaní s normálnymi kontrolami preukázala zníženie druhov Blautia (narušený metabolizmus žlčových kyselín) a zvýšenie počtu druhov Clostridia, ktoré súviseli so zníženým obsahom tryptofánu a serotonínová homoestáza, nadmerná expresia Th17, všetko v súlade s rôznymi štúdiami na myších modeloch [32].
9. Záver
Záverom možno povedať, že narušené črevné mikrobiómy (ktoré môžu byť spôsobené glyfosátom) vedú k rozmazanej črevnej bariére, netesnej mozgovej bariére a netesnej placentárnej bariére. Toto umožňuje toxickým látkam, ako je hliník, fenolové zlúčeniny a glyfosát, ako aj živým vírusom a endotoxínom z vakcín, napadnúť mozog a porušením placentárnej bariéry vystaviť plod škodlivosti. Obrovská reakcia na tieto urážky narúša vývoj neurónov a spôsobuje správanie podobné autizmu u myší a detí, ktorých matky boli vystavené podobne.
Myši BTBR sa stali autistickými po mnohých generáciách príbuzenského kríženia počas laboratórneho vystavenia účinkom glyfosátu. Bolo by veľmi zaujímavé zistiť, čo by sa stalo, keby skupina myší BTBR ponúkala hustú organickú stravu a čistú vodu a umožňovala jej reprodukciu po niekoľko generácií pomocou tejto zdravej výživy. Stratili by potomkovia diagnózu autizmus? Keby to bolo, povedalo by to veľa o dôležitosti ekologickej stravy pre zdravie človeka a výrazne by sa posilnila myšlienka, že glyfosát je pôvodcom autizmu.
odkaz
Čo sa môžeme naučiť z modelov myší s autizmom. Stephanie Seneff má licenciu Creative Commons Attribution 3.0 United States License .