Objav nového faktora pre rozvoj detskej rakoviny lymfatických žliaz MedUni Vienna

(Viedeň, 18-09-2019) Imunitný systém je mimoriadne zložitý a ešte nebol podrobne dešifrovaný. Iba plynulá interakcia veľkého množstva faktorov zaručuje spoľahlivú a správnu imunitnú odpoveď v zdravom tele. Dysregulované imunitné reakcie sú hlavnou príčinou rôznych chorôb, ako je rakovina, autoimunita a imunodeficiencia. Štúdia nedávno publikovaná v renomovanom časopise Blood pod vedením Kaana Boztuga, vedeckého riaditeľa pre výskum rakoviny detí u sv. Anny, Inštitútu Ludwiga Boltzmanna pre zriedkavé a nediagnostikované choroby (LBI-RUD), vedúceho skupiny v CeMM Výskumnom centre pre molekulárnu medicínu Rakúskej akadémie Vedy a docent na Viedenskej lekárskej univerzite spolu s vedcami z Izraela, Nemecka, Turecka, Kolumbie, Argentíny a USA vyšetrili štyroch pacientov z nezávislých rodín s malignitou, autoimunitou a imunodeficienciou.

faktora

Všetci vyšetrovaní pacienti mali zárodočnú mutáciu v géne pre CD137, čo viedlo k dysfunkcii koreceptorového proteínu CD137. Táto porucha ovplyvnila kritické faktory pre imunitný dohľad, najmä pre obranu proti vírusovým infekciám a rozvoju rakoviny lymfatických žliaz na základe infekcie vírusom Epstein-Barr (EBV). „V tejto štúdii sme objavili nielen nový syndróm predispozície k nádoru, najmä pre lymfómy u detí, ale tiež sa dozvieme základné informácie o funkcii CD137 v imunitnom systéme,“ hovorí Kaan Boztug, spoločný korešpondent a posledný autor s kolegami Raz Somech z lekárskeho centra Chaim Sheba v Tel. Aviv a Christoph Klein od Dr. von Haunerova detská nemocnica LMU Mníchov.

Mechanizmus ochorenia podrobne
Spolureceptory hrajú zásadnú úlohu pri regulácii a dolaďovaní sily signálu takzvaných antigénových receptorov, ktoré imunitné bunky používajú na rozpoznávanie cudzích telies. Porucha týchto imunitných receptorov môže viesť k zvýšenej náchylnosti na infekcie, autoimunitné choroby a rakovinu. CD137 alebo 4-1BB je kostimulačná molekula, ktorá je často exprimovaná v aktivovaných T bunkách, aby sa zabezpečila dobrá funkcia T buniek. Posledné štúdie tiež skúmajú CD137 ako atraktívny cieľ pre imunoterapiu rakoviny.

EBV je herpes vírus, ktorý infikuje viac ako 90% všetkých ľudí a zostáva v tele latentne po celý život. U ľudí s poškodenou funkciou T-buniek môže EBV infekcia viesť k lymfoproliferatívnym ochoreniam a dokonca k malígnym lymfómom.

Spoluautorka Marini Thian vysvetľuje: „Pre mňa ako biológa a doktoranda v laboratóriu je vzrušujúce sledovať, ako sme v tejto štúdii dokázali vytvoriť most, ktorý vedie od hlbokej genetickej analýzy k pochopeniu zhoršenej imunitnej odpovede, najmä na infekciu vírusom EBV.“.

Choroby spôsobené defektom iba jedného génu, ako napríklad pre CD137, ponúkajú jedinečné príležitosti na skúmanie následkov takýchto chýb pre celý organizmus. To umožňuje mechanický náhľad do signálnych dráh potrebných pre robustné imunitné sledovanie hostiteľa proti EBV.

Stručne povedané, táto štúdia ukazuje kľúčovú úlohu CD137 pri kontrole vírusu EBV imunitným systémom. Ak sa telu nepodarí udržať vírus pod kontrolou, môže to spôsobiť rakovinu lymfatických žliaz. Vedci by v budúcnosti chceli svoje objavy využiť na špecifický vývoj alebo použitie terapeutických látok, ktoré môžu zastaviť nebezpečný chorobný proces.

Publikácia:
„Deficit CD137 spôsobuje imunitnú dysreguláciu s predispozíciou na lymfomagenézu“ Ido Somekh *, Marini Thian *, David Medgyesi, Nesrin Gülez, Thomas Magg, Alejandro Gallón Duque, Tali Stauber, Atar Lev, Ferah Genel, Ekrem Unal, Amos J. Simon, Yu Nee Lee, Artem Kalinichenko, Jasmin Dmytrus, Michael J. Kraakman, Ginette Schiby, Meino Rohlfs, Jeffrey M. Jacobson, Erdener Özer, Ömer Akcal, Raffaele Conca, Türkan Patiroglu, Musa Karakukcu, Alper Ozcan, Tala Shahin, Eliana Appella, Megumi Tatematsu, Catalina Martinez-Jaramillo, Ivan K. Chinn, Jordan S. Orange, Claudia Milena Trujillo-Vargas, José Luis Franco, Fabian Hauck, Raz Somech #, Christoph Klein # a Kaan Boztug #; publikované v Blood: blood.2019000644; doi: doi.org/10.1182/blood. (* zdieľaní prví autori; # zdieľaní poslední autori)

Pokrok:
Štúdia sa uskutočnila v rámci Európskej rady pre výskum (ERC, Consolidator Grant 820074 „iDysChart“ a ERC Advanced Grant), Nadácie Jeffrey Modell (JMF), Nadácie Care for Rare, Nemeckej výskumnej nadácie (Gottfried-Wilhelm-Leibniz Program, CRC1054) a Else Kröner-Fresenius-Stiftung (Research College Rare Diseases of the Immune System). Marini Thian bol podporený aj doktorandským štipendiom Cell Communication in Health and Disease (CCHD, Medical University of Vienna) a štipendiom DOC (25225) z Rakúskej akadémie vied.