Objavili sme nové potenciálne terapeutické ciele pre nealkoholické tukové ochorenie pečene
Rab24 je malá Rab GTPáza, o ktorej sa preukázalo, že je novým regulátorom mitochondriálnej aktivity a plasticity. Výskumná skupina vedená diabetológkou Anjou Zeigerer dokázala, že Rab24 je u obéznych pacientov s NAFLD silne nadregulovaný v pečeni. V ďalšom kroku bola schopná preukázať, že zníženie Rab24 v modeloch obezity súvisiacej so stravou výrazne zlepšilo steatózu pečene a glukózovú toleranciu. To naznačuje všeobecné zlepšenie zdravia pečene a organizmu. Rab24 je preto novým potenciálnym terapeutickým cieľom pri liečbe NAFLD.
„Prevalencia cukrovky typu 2 a jej komorbidít, ako je NAFLD, sa nesmierne zvyšuje. NAFLD ovplyvňuje 1,8 miliárd ľudí na celom svete a na trhu neexistuje žiadna schválená liečba. Preto je obzvlášť dôležitý výskum nových intracelulárnych cieľov, ako je Rab24, pre možné terapeutické možnosti, “hovorí Anja Zeigerer.
Menej Rab24, lepšia funkcia mitochondrií
Pri hľadaní nových terapeutických cieľov sa skupina Anji Zeigererovej sústredila na komponenty mechanizmov intracelulárneho transportného systému a integritu organely. Skupina analyzovala nové funkcie kandidátov na membránový transport pri kontrole metabolizmu glukózy a lipidov v pečeni. Tím objavil Rab24 ako nový regulátor dynamiky mitochondrií a energetického metabolizmu.
Dynamika mitochondrií je silne regulovaná ich plasticitou a premenou, ktorá je zase riadená dostupnosťou výživných látok. Pôst brzdí delenie mitochondrií a indukuje vysoko prepojené a funkčnejšie mitochondrie, ktoré môžu na výrobu energie využívať všetky dostupné substráty. Pri metabolických ochoreniach s neustálym nadmerným zásobovaním potravinami sú mitochondrie fragmentované, čo výrazne znižuje ich aktivitu a dýchacie schopnosti.
Skupina zistila, že Rab24 ovplyvňuje mechanizmy zodpovedné za delenie mitochondrií a redukciou Rab24 sú mitochondrie lepšie prepojené, a teda funkčnejšie. Je zaujímavé, že skupina zistila akumuláciu Rab24 v pečeni obéznych pacientov s NAFLD. Táto akumulácia by mohla viesť k zvýšenému počtu fragmentovaných mitochondrií a zvýšenému ukladaniu energie u týchto pacientov. Údaje odvodené od redukcie Rab24 v modeloch obezity súvisiacej s diétou ponúkajú perspektívu terapeutického použitia bunkových regulátorov - napríklad Rab24 pre NAFLD. Výsledky navyše zdôrazňujú funkčný vzťah medzi transportom intracelulárnej membrány a systémovou metabolickou dysfunkciou.
„V ďalšom kroku by sme chceli bližšie preskúmať Rab24 ako potenciálny terapeutický cieľ pre NAFLD. Naším cieľom je nájsť inhibítory, ktoré inhibujú účinok Rab24 na delenie mitochondrií, a otestovať, či môžu tieto inhibítory napodobňovať zlepšenia pozorované v tejto štúdii, “vysvetľuje Susanne Seitz, prvá autorka štúdie.
Silná medziinštitucionálna spolupráca a financovanie
Štúdia sa uskutočnila pod vedením profesora Stephana Herziga, riaditeľa Inštitútu pre cukrovku a rakovinu. Veľmi profitovala z infraštruktúry Helmholtz Zentrum München: Inšpirovaná spoluprácou s Nemeckou klinikou myší a prof. Martinom Hrabe de Angelis, Inštitútom experimentálnej genetiky; podporované lipským satelitným inštitútom HI-MAG v spolupráci s profesorom Matthiasom Blüherom, ktorý poskytol cenné ľudské vzorky na analýzu expresie; a financované Nemeckou výskumnou nadáciou (DFG), Európskou diabetickou nadáciou (EFSD) a Nemeckým centrom pre výskum cukrovky (DZD).