Osteoporóza pri cholestatickom ochorení pečene; Časopis Galenus
Mestská nemocnica Panciu, klinika Regina Maria, Bukurešť
Zvyšujúca sa prevalencia chronického ochorenia pečene spochybňuje menej známu komplikáciu: osteoporózu. Ďalej uvedieme niektoré prvky týkajúce sa epidemiológie, patogenézy a liečby osteoporózy pri chronických cholestatických ochoreniach pečene.
Kľúčové slová: osteoporóza, cholestáza, zlomeniny, chronické ochorenie pečene, denzitometria, rastový faktor podobný inzulínu I, vitamín D, vápnik, fibronektín
Nárast výskytu chronických ochorení pečene vyvoláva ako menej spomínaná komplikácia ako téma osteoporóza. Ďalej som uviedol niektoré prvky týkajúce sa epidemiológie, patogenézy a liečby osteoporózy pri chronických cholestatických ochoreniach pečene.
Kľúčové slová: osteoporóza, cholestáza, zlomeniny, chronické ochorenie pečene, denzitometria, inzulín podobný rastový faktor-I, vitamín D, vápnik, fibronektín
Definície
Hepatálna osteodystrofia 14 sa týka osteoporózy a osteomalácie spojených s chronickým ochorením pečene. Osteoporóza 1 je stav charakterizovaný znížením kostnej hmoty, mikroarchitektúrnymi abnormalitami a štrukturálnou slabosťou, zatiaľ čo osteomalácia 1 je charakterizovaná zníženou mineralizáciou osteoidov v miestach tvorby kostí. Pretože pečeň je miestom mnohých metabolických mechanizmov, ochorenie pečene je jednou zo sekundárnych príčin osteoporózy. Niektoré štúdie odhadujú, že približne 30% pacientov s chronickým ochorením pečene 8 trpí osteoporózou. Etiológia úbytku kostnej hmoty je multifaktoriálna a nie je úplne objasnená. Pacienti s chronickým cholestatickým ochorením pečene sú obzvlášť náchylní na osteoporózu v dôsledku interferencie cholestázy s metabolizmom vitamínu D. Cholestáza je zníženie alebo zastavenie odtoku žlče medzi pečeňou a dvanástnikom. Cholestáza môže byť obštrukčná (situácia, pri ktorej dôjde k mechanickému zablokovaniu duktálneho systému, čo môže byť spôsobené kameňom alebo novotvarom), alebo metabolická (situácia, v ktorej je narušená normálna tvorba žlče v dôsledku genetických alebo získaných defektov., napríklad údaje o vedľajších účinkoch niektorých liekov).
Cholestázu 27 môže spôsobovať ochorenie pečene, žlčových ciest alebo pankreasu. V tomto prípade sa pigment bilirubín, metabolit degradácie erytrocytov, namiesto toho, aby bol vylučovaný z tela spolu so žlčou tráviacim traktom, hromadí v krvi a spôsobuje žltačku (žltnutie) skléry, kože a slizníc, svrbenie a zmenu farby stolice. a hyperchromatický moč.
Hepatálnymi príčinami chronickej cholestázy môžu byť alkoholické ochorenia pečene, primárna biliárna cirhóza (v dôsledku zápalu a fibrózy žlčových ciest), cirhóza spôsobená infekciou vírusmi hepatitídy B alebo C, primárna sklerotizujúca cholangitída, lieky (antikoncepčné prostriedky, napr. antibiotiká, ako je trimetoprim/sulfametosaxol, erytromycín, flukloxacilín, nitrofurantoín, chlórpromazín, cimetidín, soli zlata), tehotenstvo (hormonálnym účinkom na žlčové cesty), systémové ochorenia s účinkom na pečeň (amyloidóza, sarkoidóza) a rozsiahla rakovina pečene. Medzi žlčové príčiny patrí zúženie žlčovodov, trauma žlčníka, vrodená atrézia žlčníka a ďalšie vrodené abnormality žlčových ciest, cholangiokarcinóm. Pankreatickými príčinami cholestázy sú chronická hypertrofická pankreatitída s prevažne cefalickým postihnutím a rakovina pankreasu. Budeme hovoriť najmä o chronických cholestatických ochoreniach, a nie o akútnych (ako je choledochálna litiáza, absces pečene, akútna hepatitída).
Paraklinicky sú hladiny alkalickej fosfatázy a hladiny glutamyltranspeptidázy zvyčajne zvýšené a zvýšené hladiny bilirubínu naznačujú závažnosť cholestázy. Ultrazvuk brucha, tomografia a MRI brucha sa zameriavajú na príčinu cholestázy. Ak je zdrojom cholestázy pečeň, môže byť potrebná biopsia pečene. Ak je zdrojom cholestázy žlč, môžu byť potrebné ďalšie vyšetrenia, ako je retrográdna endoskopická pankreatická cholangiografia (ERCP) alebo magnetická resekcia (MRCP) alebo echoendoskopia.
Osteoporóza, zvyčajne stanovená duálnou röntgenovou denzitometriou, je definovaná hodnotou kostnej denzitometrie o -2,5 štandardných odchýlok pod hodnotou zdravých mladých dospelých. V poslednej dobe sa na výpočet individuálneho rizika zlomeniny v nasledujúcich 10 rokoch používa systém FRAX 9 (Fracture Risk Assessment Tool). Touto metódou sa zistilo takmer dvojnásobné riziko osteoporotických zlomenín u pacientov s chronickým ochorením pečene.
Chcete sa prihlásiť na odber časopisu Galenus a využívať špecializované kredity? kliknite tu!
Epidemiológia
Zníženie kostnej minerálnej denzity sa zistilo až v 60% prípadov a atraumatické zlomeniny asi u 20% pacientov s chronickým ochorením pečene 8. Odhadovaná prevalencia osteoporózy spojenej s ochorením pečene je 20-420/100 000 v bežnej populácii a prevalencia zlomenín 60 - 880/100 000 ľudí. Výskyt zdravotného postihnutia vedie k zníženiu kvality života a osteoporotické zlomeniny spôsobujú zvýšenie úmrtnosti u týchto pacientov o 10% u pacientov so zlomeninami bedrového kĺbu.
Primitívna biliárna cirhóza (PBC) 29,30 zvyšuje výskyt osteoporózy až štyrikrát, ako aj pravdepodobnosť osteoporotických zlomenín dvakrát. Prevalencia osteoporózy u pacientov s PBC dosahuje 20–44% 4. Iba 20% pacientov s pokročilou sklerotizujúcou cholangitídou 31 (PSC) a pokročilou primárnou biliárnou cirhózou 16 si zachováva svoju normálnu kostnú minerálnu denzitu (BMD) 10, pričom niektoré štúdie naznačujú, že trvanie a závažnosť primárnej biliárnej cirhózy ovplyvňuje stupeň dysfunkcie kostného metabolizmu (Crosbie et al. 1999).
Cirhóza a liečba steroidmi prispievajú k zníženiu BMD u pacientov s PSC spojeným so zápalovým ochorením čriev (až 90% u pacientov s PSC 6). Primárna biliárna cirhóza je častejšia u postmenopauzálnych žien, ktoré už majú zvýšené riziko metabolických ochorení kostí.
Patogenéza
Hepatálna osteodystrofia je charakterizovaná zníženou tvorbou kostí a zvýšenou resorpciou; hlavnými rizikovými faktormi sú chronická cholestáza a pokročilá cirhóza. Patogénne mechanizmy zahŕňajú genetické faktory, poruchy metabolizmu vápnika, vitamín D, vitamín K a bilirubín, nedostatok faktora IGF-1, systém RANKL/OPG, hypogonadizmus, lieky s nepriaznivými účinkami na kostný systém, faktory životného štýlu (fajčenie, alkoholizmus, sedavý životný štýl), podvýživa a nízky index telesnej hmotnosti.
Genetické faktory podieľajúce sa na osteoporóze sú polymorfizmy génu pre vitamín D receptor 34 (VDR), a1 (I) kolagénového génu (COL1A1) 32, génu IGF-I, génu pre antagonistu receptora IL-1 (IL1RA) a alfa receptora. estrogén (ERα). Zdá sa, že homocysteín 35, ktorého hladina je zvýšená pri ochoreniach pečene, má účinky na osteoblasty, osteoklasty a zosieťovaný kolagén 32, čo zvyšuje riziko zlomeniny. Cytokínové abnormality, ako napríklad zvýšený CSF-1 (faktor stimulujúci kolónie 117) a TNF alfa (118-121), stimulujú kostnú resorpciu.
U pacientov s chronickou cholestázou histomorfometrické merania 10 preukázali zníženie tvorby kostí pri absencii nedostatku vitamínu D alebo hypogonadizmu v dôsledku zvýšených hladín bilirubínu. Štúdie preukázali, že in vitro môže bilirubín inhibovať proliferáciu osteoblastov 11. U pacientov s cholestatickým autoimunitným ochorením pečene sa zdá, že zvýšené hladiny bilirubínu znižujú BMD a zvyšujú riziko zlomenín. .
Pečeň produkuje veľa bielkovín, ktoré ovplyvňujú zdravie kostí, ako sú IGF-I a fibronektín, a reaguje na hormóny, ktoré pôsobia na kosti, a produkuje cytokíny, ako je PTH-indukovaný pečeňový IL-6. Pečeň môže dokonca metabolizovať rôzne molekuly s aktivitou na kostnú štruktúru, čím skracuje dobu ich pôsobenia, mení ich cirkulujúcu hladinu alebo aktivitu, ako je napríklad osteokalcín.
Pri chronickom ochorení pečene je znížená syntéza pečene fibronektínu 15. Štúdie na zvieratách preukázali, že cirkulujúci fibronektín môže infiltrovať kostnú matricu a prispievať k jej mineralizácii a posilňovaniu kostí úpravou jej mikroarchitektúrnych vlastností. Okrem toho sa u pacientov s cholestatickým ochorením pečene vo veľkých množstvách syntetizuje izoforma 21 fibronektínu, konkrétne konkofetálna izoforma produkovaná bunkami pečeňovej hviezdy. Môže priamo inhibovať funkciu osteoblastov.
IGF-17 je produkovaný osteoblastmi a pečeňou 5,13. Obnovenie cirkulujúcej hladiny IGF-I v neprítomnosti IGF-I v osteoblastoch normalizovalo mechanické vlastnosti kostí a morfológiu, čím sa zvýšila cirkulujúca hladina IGF-I 13 viac ako trikrát za prítomnosti normálnej produkcie IGF-1 7 osteoblastmi. hustota minerálov o 18% u dospelých.
Osteoklasty nemajú receptor pre PTH; ako taký je účinok na ne sprostredkovaný ďalšími molekulami produkovanými v reakcii na účinok PTH na osteoblasty. Najznámejšie cytokíny sú aktivátor ligandového receptora ligandu kappa (RANKL) a osteoprotegerínový systém (OPG). RANKL môže priamo aktivovať osteoklast, čo spôsobuje zvýšenie resorpcie, zatiaľ čo osteoprotegerín 22 funguje ako (falošný) receptor návnady, ktorý sa viaže na RANKL a bráni mu v aktivácii osteoklastov. Zvýšenie RANKL alebo zníženie osteoprotegerínu urýchľuje resorpciu, a teda úbytok kostnej hmoty. U pacientov bez cirhózy je pomer RANKL/OPG vyšší ako v kontrolnej skupine, čo naznačuje zvýšenie kostnej resorpcie. V pokročilých štádiách bol RANKL normálny a OPG sa zvýšil. Pretože RANKL je produkovaný osteoblastmi ako odpoveď na PTH, znížené hladiny RANKL naznačujú zníženú funkciu osteoblastov.
IL-6 je produkovaný osteoblastmi a môže aktivovať osteoklasty priamo alebo nepriamo prostredníctvom RANKL 20 produkovaného osteoblastmi stimulovanými IL-6. Zdá sa, že jeho účinky sú v kostiach antagonizované IL-11 26. V pečeni je IL-6 28 nadmerne exprimovaný po poranení a vedie k reakcii akútnej fázy a regenerácii pečene. IL-6 je preto nadmerne exprimovaný u všetkých typov ochorení pečene a toto zvýšenie povedie k aktivácii osteoklastov.
Hypogonadizmus a menopauza sú spojené s úbytkom kostnej hmoty hlavne v dôsledku zvýšenej aktivity osteoklastov. Za metabolizmus pohlavných hormónov je zodpovedná pečeň, ktorá produkuje globulíny, ktoré tieto hormóny viažu. Chronické ochorenie pečene je spojené so zmeneným metabolizmom estrogénu23 so zníženou degradáciou slabých metabolitov estrogénu.
Vitamín D3 prechádza procesom hydroxylácie zlúčeniny D25 v pečeni pred tvorbou aktívneho metabolitu 1,25 dihydroxyvitamínu D v obličkách. Znížené hladiny vitamínu D odrážajú zníženú funkciu pečene alebo podvýživu. Aby bol narušený metabolizmus vitamínu D 24, musí sa rozvinúť ochorenie pečene 18. Nízka tvorba žlče vedie k zníženému vstrebávaniu tukov a abnormálnemu vstrebávaniu vitamínu D. 92% pacientov s ochorením pečene má rôzny stupeň nedostatku vitamínu D 21, čo sa prejaví zníženou resorpciou vápnika (v závislosti od primeraných hladín vitamínu D). a potreba udržiavať hladinu vápnika v krvi aktiváciou kostnej resorpcie, ktorej čistým výsledkom je úbytok kostnej hmoty.
Malabsorpcia z cholestatických chorôb 2 je spôsobená zníženým transportom žlčových solí v čreve, čo vedie k neúčinnému tráveniu a vstrebávaniu tukov. Trávenie je ovplyvnené, pretože žlčové soli sú dôležité pre funkciu lipázy a pre stabilizáciu komplexu lipáza-kolipáza, ako aj pre stabilizáciu lipidových emulzií, aby sa zväčšil povrch lipázy. Absorpcia je neúčinná znížením tvorby črevného mycélia, ktoré je dôležité pre odstránenie metabolitov lipolýzy. To všetko vedie k malabsorpcii tukov a vitamínov rozpustných v tukoch. Strata tuku v stolici vedie k úbytku vápnika v dôsledku tvorby vápenatých mydiel z mastných kyselín.
Adipokíny, ktorých účasť na kostnom metabolizme bola potvrdená, korelujú negatívne s BMD u pacientov s primárnou biliárnou cirhózou. 3
Nedostatok vitamínu D a genetický polymorfizmus VDR 33 sa javia ako kľúčové prvky osteoporózy pri primárnej biliárnej cirhóze (PBC). Polymorfizmy génov VDR, ako napríklad B alela génu Bsm1 a T alela génu Taq1, sú spojené s nízkym BMD a vyšším rizikom zlomeniny. Nemalo by sa zabúdať na vplyv autoprotilátok v dôsledku úlohy imunitného systému pri výskyte osteoporózy. 2
Kortikosteroidy 25 používané pri chronických ochoreniach pečene inhibujú osteoblasty, znižujú tvorbu kostí, interferujú s metabolizmom vitamínu D a vstrebávaním vápnika.
Liečba
Na diagnostiku osteopénie a korekciu reverzibilných príčinných faktorov sa odporúča skríning. Liečba pečeňovej osteodystrofie by mala zahŕňať suplementáciu vápnikom a vitamínom D u všetkých pacientov s chronickým ochorením pečene. O liečbe bisfosfonátmi je potrebné uvažovať najmä u osôb dlhodobo liečených kortikosteroidmi (viac ako 4 - 12 týždňov) 17. Raloxifén bol testovaný, rovnako ako kalcitonín v malých štúdiách, a považuje sa za liečbu druhej línie37. Posledné štúdie ukazujú, že kyselina ursodeoxycholová 18, hoci zmierňuje cholestázu, nevedie k zvýšeniu BMD, čo naznačuje, že za zmenený metabolizmus kostí v PBC 2,19 je zodpovedná pokročilá cirhóza. Transplantácia pečene v dlhodobých štúdiách zlepšuje kostnú minerálnu hustotu.
Európska asociácia pre štúdium pečene odporúča od roku 2009, aby boli všetci pacienti s cholestatickým ochorením pečene testovaní pomocou osteodenzitometrie. U pacientov s PBC a PSC sa tiež odporúča suplementácia vápnikom (1 000 - 1 200 mg/deň) a vitamínom D (400 - 800 IU/deň), hoci sa nepreukázali ako účinné. Alendronát 36 alebo iné bisfosfonáty sa odporúčajú u pacientov s T skóre menej ako -2,5 alebo u tých, u ktorých sa vyvinuli zlomeniny. Bisfosfonáty sa majú podávať intravenózne pacientom s pažerákovými varixmi, u ktorých je potrebná liečba. Hormonálna substitučná liečba, hoci sa pôvodne považovala za druhú líniu liečby, je kontraindikovaná pri závažnom ochorení pečene 14. Liečba malabsorpcie tukov spočíva v doplnkoch výživy. U starších pacientov je indikovaná strava obsahujúca triglyceridy s dlhým reťazcom.
Bibliografia: