Osudové signály - vesmír; t Heidelberg
Molekulárny prepínač monitoruje pohodu a trápenie pečeňových buniek
autormi: Nadja Meindl-Beinker a Steven Dooley
Pečeň je najväčší, najdôležitejší a najkomplexnejší metabolický orgán v tele. Plní viac ako 500 rôznych úloh, z ktorých niektoré sú nevyhnutné pre prežitie: napríklad ukladá živiny, syntetizuje bielkoviny a odbúrava toxíny. Neustále zneužívanie alkoholu poškodzuje pečeň a je jednou z najbežnejších príčin chronických ochorení pečene: V Nemecku boli ochorenia pečene spôsobené alkoholom desiatym najčastejším dôvodom úmrtia mužov v roku 2005.
Patologické zmeny v pečeni začínajú ako tukové tkanivo pečene a zápal. S progresiou ochorenia je vysoko špecializované pečeňové tkanivo nahradené nefunkčným spojivovým tkanivom (fibróza). Pečeň sa spočiatku zväčšuje, skôr ako sa zmenšuje a tvrdne svojím hrboľatým a uzlovým povrchom (cirhóza). Výsledkom je dramatická strata funkcie orgánu. Zhubný karcinóm pečeňových buniek sa často vyvíja na základe cirhózy pečene. Je to jeden z piatich najbežnejších nádorov u mužov na celom svete.
Fibrogenéza v pečeni, patologické zvýšenie spojivového tkaniva v pečeni, je zásadným krokom na ceste k cirhóze alebo rakovine pečeňových buniek. Pri vývoji nových diagnostických testov a liekov je veľmi dôležitý výskum bunkových a molekulárnych mechanizmov, ktoré podporujú fibrózu.
Ultrazvuk a krvné testy sa tradične používajú na diagnostiku ochorení pečene. Úspešne sa tiež môžu použiť merania tuhosti pečene, takzvané fibroscany. Zlatým štandardom v diagnostike je však stále odstránenie tkaniva (biopsia). Avšak najmä v počiatočných štádiách nemôže zaručiť, že dôjde k rozpoznaniu poškodenia pečene. Na stanovenie stupňa poškodenia pečene a na predvídanie rizík pre jednotlivých pacientov je potrebné pokračovať v zdokonaľovaní diagnostických metód. To je jediný spôsob, ako zvýšiť úspešnosť liečby.
Pečeň sa môže za určitých okolností veľmi dobre regenerovať. Je však potrebné pamätať na to, že transplantácia pečene je v súčasnosti jediným spôsobom liečenia zlyhania pečene. Inak sa to končí smrťou dotknutej osoby. Kvôli vysokej regeneračnej kapacite zvyčajne stačí transplantovať jednu polovicu pečene. Toto umožňuje živé dary od členov rodiny alebo iných vhodných darcov. Darcovské orgány sú však všeobecne dostupné iba v obmedzenej miere.
Existuje preto veľká potreba nových terapií. Pre ich vývoj je potrebné podrobne študovať molekulárne mechanizmy, ktoré sú základom ochorenia pečene. To je cieľom našej pracovnej skupiny „Výskum molekulárneho alkoholu“ na Lekárskej fakulte v Mannheime na univerzite v Heidelbergu.
Pečeň pozostáva z asi 60 až 70 percent pečeňových buniek (hepatocytov) a asi 30 až 40 percent buniek rôzneho pôvodu, napríklad epiteliálne bunky žlčovodu, fibroblasty, Kupfferove bunky, sínusové endotelové bunky, vlastné prirodzené zabíjačské bunky pečene a pečeňové hviezdicové bunky (HSC) ). Alkohol poškodzuje komplexný orgán dvoma spôsobmi
.
3. Alkohol priamo poškodzuje funkčné tkanivo, parenchým a pečeň. A to prostredníctvom takzvaných reaktívnych druhov kyslíka. Keď sa alkohol dostane do pečene, štiepia ho enzýmy. Výsledné degradačné produkty dávajú bunke takzvaný oxidačný stres, ktorý poškodzuje pečeňové bunky. Zomrú. Uvoľňujú sa tak poslové látky, ktoré riadia proces pečeňovej fibrogenézy, a výsledná rana je nahradená spojivovým tkanivom a zjazvená.
4. „Transformujúci rastový faktor“, skrátene TGF-ß, je najdôležitejšou látkou prenášajúcou pečeň pri fibrogenéze. Prirodzene sprostredkováva mnoho bunkových procesov a podieľa sa napríklad na delení buniek alebo na špecializácii buniek. Nosná látka tiež hrá úlohu pri takzvanej programovanej bunkovej smrti (apoptóze), „samovražde“ buniek po nezvratnom poškodení.
TGF-ß sa ťažko nachádza v zdravej pečeni. V pečeni, ktorá bola poškodená alkoholom alebo inými škodlivými látkami, sa messengerová látka najskôr aktivuje ako „dobrý človek“ v rámci procesu hojenia rán - v akútnych situáciách je to nevyhnutná ochrana orgánov.
TGF-ß sa viaže na komplex receptorových molekúl na povrchu pečeňových buniek a aktivuje niekoľko signálnych dráh (podrobné znázornenie na obrázku vyššie). Najdôležitejšie sú takzvané signálne dráhy Smad. Končia tvorbou proteínového komplexu, ktorý riadi aktivitu mnohých cieľových génov. Alternatívne TGF-ß tiež aktivuje „signálne dráhy iné ako Smad“. Tiež rozširujú spektrum fyziologických reakcií TGF-ß.
Prenos signálu, ktorý je takto zosilnený, umožňuje TGF-ß zásadne zmeniť proteínové zloženie bunky a tým aj jej funkciu. Ak je pečeň trvale poškodená nadmerným požívaním alkoholu alebo chronickou vírusovou infekciou, signálna dráha TGF-ß v pečeňových bunkách je trvale aktívna: látka prenášajúca signál sa stáva „zlým človekom“, ktorý spôsobuje čoraz väčšie zjazvenie - hlavný problém hepatálnej fibrogenézy.
Najdôležitejšou lekárskou radou pri ochoreniach pečene spojených s alkoholom je absolútne sa vyhnúť alkoholu. Pozitívne na priebeh chronického ochorenia pečene môžu mať aj ďalšie pravidlá správania: Pacienti by mali venovať pozornosť svojej normálnej hmotnosti, normálnym hodnotám lipidov v krvi a prísnej kontrole diabetu. Ochorenie pečene spôsobené vírusmi hepatitídy B alebo hepatitídy C je možné liečiť antivirotikami. Terapia týmito liekmi inhibujúcimi vírusy bola doteraz úspešná iba do istej miery, pretože účinné látky nemôžu vírusy úplne eliminovať. Dúfame, že v budúcnosti budeme môcť používať takzvané prídavné terapie, ktoré majú protizápalové alebo antifibrogénne účinky.
Nové molekulárne terapeutické prístupy, ktoré sú vhodné na liečbu chronického poškodenia pečene, sú odvodené z podrobného pochopenia hepatálnej fibrogenézy. Možným cieľom nových liekov sú napríklad molekuly, ktoré podporujú fibrogenézu. Zníženie oxidačného stresu je možné dosiahnuť pomocou antioxidantov (flavonoidy, tokoferol). Látky prenášajúce bunky, ktoré sa podieľajú na fibrogenéze, môžu byť blokované vhodnými účinnými látkami alebo môžu byť eliminované myofibroblasty.
TGF-ß ako dôležitá látka podporujúca fibrogenézu je potenciálne najdôležitejším cieľom molekulárnych terapií. V súčasnosti sa testujú rôzne stratégie blokovania signálnej dráhy TGF-ß. Niektoré prístupy majú za cieľ inhibovať receptory TGF-ß alebo aktivitu kinázy receptora TGF-ß, dôležitého enzýmu aktívneho v signálnom reťazci. Možné je aj blokovanie signálnych dráh Smad fyziologickými protivníkmi (napríklad Smad 7). Použitím antagonistu Smad 7 sa nám nedávno podarilo použiť prístup génovej terapie na spomalenie priebehu fibrogenézy u potkanov a myší s fibrózou pečene.
Ak budú predchádzajúce predklinické štúdie úspešné, plánuje sa vyhodnotiť lekársky prínos blokády TGF-ß aj pre ľudí. Inhibícia účinkov TGF-ß môže viesť k novým opatreniam na účinnú liečbu chronických ochorení pečene.
Zásadná úloha „dobrého človeka“ TGF-ß pri liečbe akútneho poškodenia pečene by nemala byť ignorovaná. Je dôležité presne vedieť, v ktorom bode priebehu ochorenia musí byť inhibovaná signálna dráha TGF-ß a v akej dávke sa môže inhibítor podať. Naša práca sa zameriava na tieto dva dôležité aspekty.
Ďalší rozpad rozvetvených signálnych dráh TGF-ß a ich priradenie ku krokom podporujúcim ochorenie sľubuje ďalšie nové diagnostické a terapeutické prístupy. V ideálnom prípade by bolo možné identifikovať diagnostické markery špecifické pre pacienta a vyvinúť terapiu na mieru každému jednotlivému pacientovi (personalizovaná medicína).
Dlhodobým cieľom nášho výskumu je dať pacientom s pečeňou šancu na vyliečenie a prežitie a pomôcť im viesť zdravý život.
Od apríla 2004 je profesor Steven Dooley vedúcim sekcie „Výskum molekulárneho alkoholu v gastroenterológii“ na Lekárskej klinike Lekárskej fakulty v Mannheime v Nemecku. Predtým robil výskum na RWTH Aachen. V roku 2003 získal jeho výskum Cenu Gábora Szásza z Nemeckej spoločnosti pre klinickú chémiu a laboratórnu medicínu.
Kontakt: [email protected]
DR. Nadja Meindl-Beinker sa v súčasnosti habilituje v skupine profesora Dooleyho na tému „Transdukcia signálu TGF-ß a hepatocelulárny karcinóm“ a na dva roky získava grant Schlieben-Lange od ministerstva vedy, výskumu a umenia v Bádensku-Württembersku. podporované z Európskeho sociálneho fondu. Nadja Meindl-Beinker urobila doktorát na Ruhr University Bochum v odbore „Peroxisomal Biogenesis“ a potom uskutočnila výskum na univerzite v Štokholme.