Oxidačný stres; Časopis Galenus
Zhrnutie
Oxidačné produkty sa vyskytujú v ľudskom tele ako fyziologický dôsledok aeróbnych metabolických procesov, ale vytvorené množstvo môže byť za abnormálnych podmienok nadmerne veľké. Nerovnováha medzi úrovňou oxidačných produktov a antioxidačnou kapacitou tela sa nazýva oxidačný stres a je pôvodcom rozmanitej patológie s vysokou prevalenciou v modernej medicíne.
Abstrakt
Oxidanty sa tvoria ako bežné produkty aeróbneho metabolizmu, ale za neobvyklých podmienok sa môžu produkovať zvýšenou rýchlosťou. Nerovnováha medzi oxidantmi a antioxidantmi v prospech oxidantov, ktorá môže potenciálne viesť k poškodeniu, sa nazýva „oxidačný stres“ a je pôvodcom veľkého množstva rôznych chorôb s vysokou prevalenciou v modernej medicíne.
V posledných desaťročiach sa široko šíri pojem oxidačný stres. Definuje sa ako nerovnováha medzi oxidantmi a antioxidantmi v prospech oxidantov, ktoré majú deštruktívny a patogenetický potenciál. Oxidujúce látky sa zvyčajne tvoria počas aeróbneho metabolizmu a ich množstvo za určitých podmienok stúpa. Za takýchto okolností, antioxidačné fyziologické mechanizmy, ktoré inaktivujú reaktívne formy kyslíka, odstraňujú zmenené molekuly a opravujú poškodenia, sa môžu ukázať ako nedostatočné.
Paradoxom suchozemského života je, že molekula nevyhnutná pre aeróbny život, kyslík, je nielen základom energetického metabolizmu a dýchania, ale podieľa sa aj na mnohých chorobách a degeneratívnych chorobách. Patria sem čiastočne redukované formy kyslíka, ktoré sa nazývajú reaktívne formy kyslíka, čo sú relatívne malé molekuly, anorganické alebo organické: singletový kyslík, superoxidový anión, peroxid vodíka, hydroxylové radikály, alkoxylové a peroxy radikály a ďalšie. Všetky tieto molekuly sú vysoko reaktívne v dôsledku nespárovaných elektrónov a hrajú za fyziologických podmienok veľmi dôležitú úlohu v normálnych metabolických procesoch.
Spomeňme iba indukciu niektorých obranných génov hostiteľa, mobilizáciu iónových transportných systémov, hojenie lézií, homeostázu krvi, redoxné signálne systémy, imunitné procesy (získavaním leukocytov). Za abnormálnych podmienok prostredia (nadmerné pôsobenie tepla, ultrafialové žiarenie, znečisťujúce látky) sa hladina kyslíka dramaticky zvyšuje, čo vedie k vážnemu poškodeniu buniek. Reaktívne formy kyslíka sa tiež tvoria v prostredí pôsobením ionizujúceho žiarenia. Oxidačný stres akumuluje svoje účinky s nitrosatívnym stresom v dôsledku tvorby reaktívnych druhov dusíka (dusík). Reaktívne formy dusíka sú rodinou antimikrobiálnych molekúl odvodených od oxidu dusnatého a superoxidu, ktoré sú produkované aktivitou enzýmov NOS2 a NADPH oxidázy, ktorých výsledkom je peroxynitrit. NOS2 sa exprimuje hlavne v makrofágoch po ich indukcii cytokínmi a mikrobiálnymi produktmi, najmä lipopolysacharidmi a gama interferónom. Samotný peroxynitrit je veľmi reaktívny a môže reagovať s rôznymi bunkovými zložkami.
Reakcie reaktívnych látok s organickými substrátmi sú zložité. Povaha oxidačného poškodenia, ktoré môže spôsobiť smrť buniek, nie je vždy zrejmá. Mechanizmy, ktorými voľné radikály poškodzujú membránové lipidy, sú akceptované, ale je dnes známe, že sú do nich zapojené aj proteíny a nukleové kyseliny, čo môže znamenať aj apoptózu.
Klasifikácia oxidačného stresu
Všeobecne možno lézie spôsobené oxidačným stresom rozdeliť na: poškodenie DNA, oxidácia polynenasýtených mastných kyselín v lipidoch (peroxidácia lipidov) a oxidácia aminokyselín v proteínoch.
Bunky sa môžu brániť pred útokom reaktívnych druhov pomocou mnohých mechanizmov. Najprv existuje rad antioxidačných enzýmov: superoxiddismutázy (typy 1, 2 a 3), katalázy, laktoperoxidáza, glutatiónperoxidáza a peroxyredoxín. K týmto sa pridávajú prítomnosť množstva malých antioxidačných molekúl: kyselina askorbová (vitamín C), tokoferol (vitamín E), kyselina močová, bilirubín, glutatión. Medzi nimi je glutatión mimoriadne aktívny a dôležitý, regeneruje sa glutatiónreduktázou a NADPH. Môže byť tiež regenerovaný kyselinou lipoovou v súlade s ďalšími antioxidantmi. Keď endogénne antioxidačné siete nedokážu obnoviť redoxnú rovnováhu buniek, hladiny glutatiónu klesajú a nastáva oxidačný stres.
Často prehliadaným antioxidantom je kyselina močová, ktorej tvorba môže byť dokonca významným prostriedkom obrany pred nitrozačnými reakciami, ktoré poskytuje peroxynitrit v myokarde postihnutom hypoxiou. Preto sú hladiny kyseliny močovej v sére považované za dôležitý marker oxidačného stresu a navyše za silný prediktor úmrtnosti u pacientov so stredne ťažkým až ťažkým chronickým srdcovým zlyhaním. Podobne polyfenoly pomáhajú predchádzať poškodeniu reaktívnych druhov ich odstránením.
V praxi môže veľa metabolických kontextov viesť k podmienkam oxidačného stresu. Podmienkou, pri ktorej je oxidácia dôležitým patogenetickým článkom, je cukrovka typu 2. Pri tomto ochorení je inzulínová rezistencia základnou zložkou, s ktorou je spojené kompenzačné nadmerné vylučovanie inzulínu. Reaktívne formy kyslíka môžu indukovať inaktiváciu signálnych mechanizmov medzi inzulínovými receptormi a transportným systémom glukózy, čo vedie k inzulínovej rezistencii.
Na druhej strane, cukrovka je sama osebe generátorom oxidačného stresu s aterogenetickými následkami. Hyperglykémia indukuje tvorbu superoxidových iónov v endotelových bunkách na mitochondriálnej úrovni. Pri cukrovke sa oddelí prenos elektrónov a oxidačná fosforylácia, čo vedie k produkcii superoxidových aniónov a neúčinnej syntéze ATP. Preto je prevencia poškodenia spôsobeného oxidáciou terapeutickou stratégiou pri cukrovke. Zvýšené hladiny voľných mastných kyselín s následnou akumuláciou intramyocelulárnych lipidov sa považovali za príčinu inzulínovej rezistencie a smrti buniek beta-pankreasu.
Štúdie preukázali, že glukóza aj voľné mastné kyseliny môžu iniciovať tvorbu voľných radikálov prostredníctvom mitochondriálnych mechanizmov a NADPH oxidázy vo svaloch, adipocytoch, beta bunkách a iných bunkových typoch. Voľné mastné kyseliny prenikajú do bunkových orgánov vrátane mitochondrií, kde vysoké hladiny reaktívnych foriem kyslíka môžu spôsobiť peroxidáciu a poškodenie. Posledné štúdie ukazujú, že cukrovka typu II a inzulínová rezistencia sú spojené so znížením mitochondriálnej oxidačnej funkcie v kostrovom svalstve. Navyše pri tomto type cukrovky sú mitochondrie menšie, okrúhle a majú väčšiu tendenciu produkovať superoxid. Pri cukrovke a obezite sa pozorovali aj poruchy mitochondriálneho transportného reťazca, nadmerná tvorba reaktívnych druhov a lipoperoxidov, ako aj pokles antioxidačných mechanizmov.
Oxidačný stres pri ateroskleróze a kardiovaskulárnych ochoreniach
Ďalšou skupinou chorôb, na ktorých sa podieľa oxidačný stres, je ateroskleróza a kardiovaskulárne ochorenia. Ateroskleróza je stav, pri ktorom je vysoká hladina oxidačného stresu, charakterizovaná oxidáciou lipidov a proteínov vo vaskulárnej stene. Nadprodukcia reaktívnych druhov je dôležitou zložkou vývoja kardiovaskulárnych chorôb, najmä aterosklerózy.
Endoteliálne dysfunkcie charakterizované stratou bioaktivity oxidu dusnatého sa vyskytujú skoro na začiatku vývoja aterosklerózy a spôsobujú mnohopočetné vaskulárne komplikácie. Všeobecne sú reaktívne formy kyslíka nevyhnutné pre fungovanie buniek, ale na potlačenie negatívnych účinkov nadprodukcie sú potrebné príslušné antioxidačné systémy. Nezabúdajme, že dôležitým faktorom v etiológii aterosklerózy je produkcia oxidovaného LDL, ktorý je špecifický pre počiatočné štádiá ochorenia a pri ktorom je nevyhnutný zásah reaktívnych druhov kyslíka a dusíka. Účasť oxidačného stresu na aterogenéze dokonca viedla k myšlienke, že existuje „mitochondriálna choroba“.
Mitochondrie sú zdrojom aj cieľom reaktívnych druhov. Pribúdajú dôkazy o tom, že mitochondriálna dysfunkcia môže byť relevantným mechanizmom, ktorým kardiovaskulárne rizikové faktory spôsobujú poškodenie ciev. Mitochondriálna DNA je pravdepodobne najcitlivejším cieľom reaktívnych foriem kyslíka. Zmena mitochondriálnej DNA koreluje so šírením ateromatózy. Ukázalo sa, že niekoľko kardiovaskulárnych rizikových faktorov môže spôsobiť mitochondriálne poškodenie. Oxidovaný LDL a hyperglykémia môžu podporovať produkciu reaktívnych foriem kyslíka v mitochondriách makrofágov a endotelových buniek. Vyššie sme ukázali, že reaktívne druhy môžu zvyšovať riziko cukrovky typu 2. Okrem toho sa môže vyskytnúť hypertenzia v prítomnosti mutácií mitochondriálnej DNA.
Nakoniec ďalšie rizikové faktory: Starnutie, hyperhomocysteinémia a fajčenie sú tiež spojené s mitochondriálnym poškodením a nadmernou tvorbou voľných radikálov. Klinické štúdie dodnes nepreukázali, že antioxidanty majú vplyv na aterogenézu človeka, významné výsledky sa však dosiahli pri použití antioxidantov s cieleným účinkom na mitochondrie.
U ľudí sa oxidačný stres podieľa na mnohých ďalších stavoch: Parkinsonova choroba, katarakta, makulárna degenerácia, zlyhanie srdca, Alzheimerova choroba, infarkt myokardu, syndróm krehkého X chromozómu, syndróm chronickej únavy atď. Na druhej strane sa zdá, že krátkodobý oxidačný stres je dôležitý pri predchádzaní starnutiu. Reaktívne druhy majú preto protichodné pôsobenie, ochranné aj deštruktívne, pričom hlavným problémom je udržiavanie rovnováhy medzi výrobnými a neutralizačnými procesmi.
Existujú rôzne testy, ktoré môžu merať hladiny antioxidantov v ľudskej plazme, ako aj možnú prítomnosť produktov vznikajúcich pri oxidácii. Interpretácia výsledkov týchto testov však závisí od podmienok, v ktorých sa merania vykonávajú, pretože ide o dynamické, evolučné systémy. Zvýšenie antioxidačnej kapacity v plazme nemusí byť nevyhnutne priaznivým stavom, pretože môže odrážať reakciu na možný oxidačný stres. Podobne ani zníženie antioxidačnej kapacity nemusí byť nevyhnutne zlá vec, pretože môže odrážať pokles produkcie reaktívnych druhov. Aby bolo hodnotenie správne, musí byť komplexné a opakovať.
Záverom možno povedať, že oxidačný stres je pre človeka dôležitým patogenetickým článkom a štúdie v tejto oblasti môžu byť v budúcnosti dôležitými prvkami pre porozumenie a zvládanie rôznych chorôb.
Bibliografia:
1. Allard J. P., Royall D. a kol .: Účinky suplementácie beta-karoténu na peroxidáciu lipidov u ľudí. Mám. J. Clin. Nutr., 1994, 59: 884-890;
2. Anker S. D., Doehner W. a kol.: Kyselina močová a prežitie pri chronickom srdcovom zlyhaní: validácia a aplikácia v metabolickom, funkčnom a hemodynamickom stagingu. Circulation 2003, 107: 1991-199;
3. Brownlee M.: Patobiológia diabetických komplikácií: zjednocujúci mechanizmus. Diabetes, 2005, 54: 1615-1625;
4. Cadenas E., Davies K. J.: Mitochondriálna tvorba voľných radikálov, oxidačný stres a starnutie. Free Radic Biol Med, 2000, 29: 222-230;
5. Green K., Brand M. D.: Prevencia mitochondriálneho oxidačného poškodenia ako terapeutická stratégia pri cukrovke. Diabetes, 2004, 53 (Suppl.1): S110-S118;
6. Sies H.: Oxidačný stres: oxidanty a antioxidanty, Experimental Physiologv (1997), 82: 291-295;
7. Youngl I. S., McEneny J.: Oxidácia lipoproteínov a ateroskleróza, Biochemical Society Transactions, 2001, zväzok 29, časť 2.
Corina-Aurelia Zugravu, univerzitná lektorka,
UMF „Carol Davila“, Bukurešť