Oznámenie vyhlásenia Komisie pre rádiologickú ochranu (rodovo špecifické
Späť na čiastočný zoznam Spolkového ministerstva životného prostredia, ochrany prírody a jadrovej bezpečnosti
Rodové rozdiely v citlivosti na žiarenie - epidemiologické, klinické a biologické štúdie
Stanovisko komisie pre radiačnú ochranu
Prijaté na 236. zasadnutí Komisie pre radiačnú ochranu 17./18. September 2009
Obsah
Epidemiologické štúdie
Klinické nálezy po rádioterapii
Rádiobiologické štúdie
Súhrnné stanovisko
Zhrnutie radiačných epidemiologických nálezov
Hodnotenie inými národnými a medzinárodnými inštitúciami
Individuálne štúdie
Správa o úmrtnosti osôb, ktoré prežili atómovú bombu - solídne nádory (Preston et al. 2003)
Správa o výskyte solídnych nádorov u tých, ktorí prežili atómovú bombu (Preston et al. 2007)
Súhrnná štúdia o výskyte žiarenia
Rakovina štítnej žľazy (Ron a kol. 1995)
Štúdia o výskyte karcinómu štítnej žľazy podľa
černobyľská nehoda (Jacob a kol. 2006, SSK 2006)
Štúdie týkajúce sa výskytu u detí a dospievajúcich z Brjanska
rakoviny štítnej žľazy po černobyľskej havárii
(Ivanov a kol. 2006)
Rakovina pľúc po liečbe Hodgkinovej choroby a porovnanie
s výsledkami iných štúdií (Gilbert et al. 2003)
Rakovina pľúc u pracovníkov Mayaku (Gilbert et al. 2004)
Orgánovo špecifický výskyt a úmrtnosť po mozgových príhodách
Angiografia s rádioaktívnym thorotrastom (Travis a kol. 2003)
Štúdium úmrtnosti na leukémiu medzi
Prežili atómovú bombu (Preston a kol., 2004)
Štúdia leukémie u pracovníkov štyroch výrobných závodov jadrových zbraní v USA a lodenice pre lode s jadrovým pohonom (Schubauer-Berigan et al. 2007)
Ďalšie štúdie o leukémii vyvolanej žiarením
Zhrnutie klinických nálezov
Účinnosť liečby nádorov
Nežiaduce dôsledky radiačnej terapie
Druhé zhubné nádory po rádioterapii
Zhrnutie biologických nálezov
Genetické a molekulárne základy určenia pohlavia
Pohlavné chromozómy u ľudí
Gény špecifické pre chromozóm
Inaktivácia chromozómu X
Epigenetická regulácia inaktivácie chromozómu X.
Genomická potlač
Vymedzenie problému a možné experimentálne prístupy
Zvieracie modely
Bunkové reakcie na žiarenie
Kvantifikácia génovej expresie (štúdie na microarray)
Epigenetická regulácia génovej expresie
Proliferácia buniek a apoptóza
Okolitý efekt a rodovo špecifická citlivosť na žiarenie
Hormonálne vplyvy
Vo svojich najnovších odporúčaniach sa Medzinárodná komisia pre rádiologickú ochranu (ICRP) zasadzuje aj za výpočet efektívnej dávky rovnakým spôsobom, a to aj napriek možným rodovo špecifickým rozdielom v radiačných rizikách pre mužov a ženy [ICRP 07]. Aj keď ICRP podporuje retrospektívne individuálne hodnotenie rizika po vonkajšom alebo vnútornom vystavení ionizujúcemu žiareniu podľa rodových a dokonca aj vekovo špecifických prístupov, pre účely radiačnej ochrany trvá na jednotnom výpočte efektívnej dávky. V súlade s tým predstavujú faktory váženia tkanív (wT) zavedené ICRP priemerne hodnoty veku a pohlavia. To platí aj pre ženský a mužský prsník a pohlavné žľazy. ICRP odôvodňuje svoj prístup okrem iného veľkými neistotami pri výpočte faktorov váženia tkanív a možnými diskriminačnými účinkami, ak sa pri výpočte rizík urobia rozdiely medzi pohlaviami.
Ostatné národné a medzinárodné inštitúcie však zdôrazňujú možné rodové rozdiely. Napríklad v najnovšej správe Národnej rady pre výskum (NRC) USA sa počítajú rôzne ďalšie prípady vystavenia ionizujúcemu žiareniu tak pre solídne nádory, ako aj pre leukémiu s vekovým rozdelením typickým pre americkú populáciu mužov a žien [NRC 06]. Vedecký výbor OSN pre účinky atómového žiarenia (UNSCEAR) tiež predpokladá, že ďalšie relatívne aj ďalšie absolútne riziko pre všetky solídne nádory pre ženy sú zhruba jedným faktorom 2 je vyššia ako u mužov [UNSC 08].
Epidemiologické štúdie ukazujú na výrazne nižšiu spontánnu frekvenciu u žien Výskyt nádorov ako u mužov. Napríklad SEER *) (1975-2005) upravuje vek a dáva 403 prípadov na 100 000 ľudí pre všetky typy rakoviny v kombinácii pre ženy a 519 pre mužov [Rie 08]. Pokiaľ ide o jednotlivé druhy rakoviny, určité typy nádorov sú bežnejšie u mužov ako u žien (napríklad rakovina pečene, karcinóm dlaždicových buniek a lymfóm), zatiaľ čo meningiómy a nádory štítnej žľazy sa vyskytujú častejšie u žien ako u mužov. Nie je jasné, či sú príčiny rodovo špecifických rozdielov vo výskyte spontánnych nádorov spôsobené genetickými a/alebo hormonálnymi faktormi a aký vplyv majú profesionálne faktory a správanie („životný štýl“).
Aby bolo možné s istotou dokázať rodovo špecifické rozdiely v citlivosti na žiarenie, sú veľmi dôležité štúdie na vhodných bunkových a zvieracích modeloch. Preukázateľne vhodné modely sa potom môžu použiť na objasnenie biologického a molekulárneho základu postulovaných reakcií žiarenia špecifických pre pohlavie (pozri prehľad v [Bor 09]). Sotva existujú systematické štúdie o potenciálnej molekulárnej a bunkovej báze radiačných reakcií špecifických pre pohlavie. Dlhodobým cieľom by malo byť preukázanie toho, či existujú štatisticky významné rodovo špecifické rozdiely v citlivosti na žiarenie nielen na bunkovej úrovni, ale aj najmä na úrovni organizmov, t. H. u ľudí a na vhodných zvieracích modeloch. Na základe jasne dokázaných rodovo špecifických rozdielov vo zvieracom modeli by mali nasledovať analýzy možného bunkového a molekulárneho základu postulovaných rodovo špecifických rozdielov v radiačnej citlivosti u ľudí.
V správe UNSCEAR 2000 [UNSC 00] po analýze literatúry UNSCEAR dospel k záveru, že absolútne ďalšie riziko výskytu solídnych nádorov po vystavení ionizujúcemu žiareniu je vyššie u žien ako u mužov. V novej správe UNSCEAR 2006 sa tejto témy venuje iba okrajovo [BR OSN 08]. Ale aj tu autori správy dospievajú k záveru, že dodatočné relatívne aj ďalšie absolútne riziko pre všetky solídne nádory dohromady sú asi o 2-násobne vyšší faktor u žien ako u mužov.
Najnovšia správa o úmrtnosti osôb, ktoré prežili atómovú bombu, zahŕňajúca sledovanie v rokoch 1950 až 1997 [Pre 03], ukazuje, že dodatočné relatívne riziko (ERR) rakoviny je výrazne vyššie u žien ako u mužov. Naproti tomu dodatočné absolútne riziko (EAR) nevykazuje žiadne významné rozdiely. Preston a spolupracovníci to vysvetľujú rôznymi spontánnymi dávkami nádorov u mužov a žien.
V inej štúdii Gilbert a kol. Zistili hodnotu ERR, ktorá bola asi štyrikrát vyššia u mužov ako u žien po rádioterapii u pacientov s Hodgkinovou chorobou, aj keď tento rozdiel nebol štatisticky významný [Gil 03 [. Tento výsledok je v rozpore s tým, čo bolo odvodené od LSS (kde boli vyššie hodnoty ERR zistené u žien ako u mužov, pozri vyššie). Gilbert a kol. Pripisoval to rôznym spontánnym výskytom rakoviny pľúc (napr. Nízkym spontánnym výskytom v Japonsku), rôznym hodnotám dávok, frakcionácii, dávkovým dávkam a pravdepodobne nedostatočnému zváženiu vplyvu fajčenia a chemoterapie.
V štúdii Mayakovej práce o úmrtnosti na rakovinu pľúc bolo pozorované ďalšie relatívne riziko, signifikantne vyššie o faktor 4, u žien ako u mužov s vnútornou expozíciou [Gil 04], čo je kompatibilné s výsledkami LSS. Dodatočné absolútne riziko pre ženy bolo naopak o faktor 0,43 nižšie ako u mužov.
Travis a spolupracovníci skúmali riziko rakoviny po dlhodobej expozícii v dôsledku zabudovaných rádionuklidov, ktoré emitujú alfa častice, keď sa rozpadajú, pomocou kohort zo Švédska, Dánska a USA [Tra 03]. V žiadnej zo skúmaných skupín nebolo možné zistiť významné rozdiely v relatívnom riziku u mužov a žien, keď sa hodnotili všetky solídne nádory spoločne. Zistili však nie významne zvýšené riziko nehodgkinského lymfómu a rakoviny konečníka u mužov, ale bazocelulárneho a dlaždicového karcinómu kože, mnohopočetných myelómov, rakoviny hrubého čreva, rakoviny pľúc a rakoviny štítnej žľazy u žien. Žiadny z týchto rozdielov medzi pohlaviami nebol štatisticky významný. Existoval však jasný rozdiel, keď sa v dánskych/švédskych údajoch osobitne hodnotili ženské (krčok maternice, maternica, vaječníky) a mužské reprodukčné orgány (prostata, semenníky). Potom bol RR pre ženy 1,1, pre mužov to bolo 4,7 [Tra. 03].
3 Klinické nálezy po rádioterapii
4 rádiobiologické štúdie
V epidemiologických štúdiách bolo preukázaných veľa indícií, že u ľudí môže existovať rodovo špecifická radiačná citlivosť. Pre spoľahlivý dôkaz sú však potrebné ďalšie biologické štúdie. Pre tieto biologické štúdie sa musia použiť vhodné testovacie modely, pomocou ktorých možno jasne preukázať postulovanú rodovo špecifickú radiačnú citlivosť, ak je rozsah testu dostatočný. Okrem regulácie genetickými a epigenetickými mechanizmami môžu mať vplyv aj ďalšie faktory, najmä hormóny a rozdiely v životnom štýle. Zvieracie modely, s ktorými je možné za fyziologických podmienok analyzovať a kvantifikovať incidenciu nádoru a prípadne ďalšie koncové ukazovatele ako ukazovatele citlivosti na žiarenie, sa preto javia vhodnejšie ako bunkové modely na detekciu rodovo špecifickej citlivosti na žiarenie.
Mikročipové analýzy žiarením indukovanej génovej expresie odhalili množstvo pohlavne špecificky exprimovaných génov, ale neboli nájdené korelácie so zodpovedajúcimi bunkovými fenotypmi, ktoré sa považujú za ukazovatele citlivosti na žiarenie, ako je apoptóza alebo poškodenie a oprava DNA. Tiež nebolo možné dokázať korelácie s pohlavne špecifickými nádormi vyvolanými žiarením postulované v epidemiologických štúdiách, čo je pravdepodobne tiež dôsledkom skutočnosti, že pre experimenty boli použité úplne odlišné testovacie systémy. Preto sú všetky tieto prístupy obmedzené.
V posledných rokoch boli vyvinuté nové experimentálne prístupy predovšetkým prostredníctvom početných prác skupiny O. Kovalchuka. Táto skupina poskytla viac dôkazov o tom, že vedľajší efekt (v tejto podobe predtým iní autori označovali ako „abskopálny účinok“), ktorý sa mohol preukázať in vivo u myší a potkanov po lokálnom ožiarení hlavy v neozářenej slezine, rodovo špecifické rozdiely relácie. Tieto rodovo špecifické rozdiely sa našli v parametroch, ako sú DNA zlomy a apoptóza, ale predovšetkým v epigenetických parametroch, ako je metylácia DNA, modifikácie histónov a vzorce expresie a množstvá mikroRNA [Iln 09, Kot 06, Kot 07, Kot 08]. Použitím myší, ktorých pohlavné žľazy boli odstránené po narodení, bolo možné poskytnúť jasný dôkaz o tom, že hormóny majú jasný vplyv na rodovo špecifickú radiačnú citlivosť [Kot 08].
Na základe zavedených zvieracích modelov budú v budúcnosti možné veľké interdisciplinárne štúdie. Tie by mali umožniť analyzovať rodovo špecifické rozdiely od molekulárnych po bunkové procesy po incidenciu a mortalitu nádorov v komplexných experimentálnych prístupoch so zvieratami samcov a samíc, pri ktorých je možné kontrolovať alebo regulovať dôležité hormonálne rozdiely.
5 Súhrnné vyhlásenie
Pri výpočte koeficientov rizika a faktorov váženia tkanív je potrebné preniesť odhady rizika získané od tých, ktorí prežili atómovú bombu, do iných populácií. To je možné na základe modelu ERR (multiplikatívne), ako aj modelu EAR (aditívne). Pretože často nie je jasné, ktorý model je lepší, ICRP používa pre väčšinu typov nádorov strednú hodnotu rizík z ERR a EAR. Pre ženský prsník a kostnú dreň sa používajú iba hodnoty EAR, pre štítnu žľazu a pokožku iba hodnoty ERR, pre pľúca sa hodnota EAR váži 0,3 a hodnota ERR 0,7. Vzhľadom na neistoty spojené s odvodenými hodnotami ujmy ICRP nepovažuje za potrebné brať do úvahy možné rodovo špecifické rozdiely.
Vyhlásenie Komisie pre radiačnú ochranu (SSK):