Parkinsonova choroba: L-Dopa zostáva najúčinnejšou terapiou
Parkinsonova choroba: L - dopa je stále najefektívnejšou liečbou
Zhrnutie
Po viac ako 50 rokoch od uvedenia do klinickej praxe je L - Dopa stále najefektívnejšou liečbou Parkinsonovej choroby, voči ktorej je potrebné merať všetky ostatné lieky na Parkinsonovu chorobu. Tieto dve kazuistiky ukazujú dobrú účinnosť a problémy niekoľkoročnej liečby L - Dopa. Príčiny týchto problémov spočívajú vo farmakokinetike L-Dopa v kombinácii so zvyšujúcou sa stratou nigrostriových dopaminergných neurónov v priebehu ochorenia. Existuje však nádej, že nové galenické formy L - Dopa môžu tieto problémy znížiť. Jedna z týchto príprav sa chystá uviesť na trh, ďalšie sa v súčasnosti skúmajú v klinických štúdiách.
Abstrakt
Viac ako 50 rokov po zavedení do klinickej praxe je L - dopa stále najefektívnejšou liečbou Parkinsonovej choroby a zlatým štandardom pre všetky ostatné lieky. V tomto článku sú použité dve kazuistiky na ilustráciu dobrej klinickej účinnosti a tiež dlhodobých komplikácií liečby L - dopou. Príčinou týchto problémov je farmakokinetika L - dopa v kombinácii s progresívnou stratou nigrostriatálnych dopaminergných neurónov v priebehu choroby. Nové formulácie L - dopa poskytujú nádej na zlepšenie týchto komplikácií. Jeden z nich bude čoskoro k dispozícii na klinické použitie, zatiaľ čo iné sa testujú v prebiehajúcich klinických štúdiách.
úvod
55. výročie prvého popisu účinnosti L-Dopa pri Parkinsonovej chorobe. V roku 1960 O. Hornykiewicz spolu s Ehringerom popísali rozsiahlu stratu dopamínu v striate (jadro caudate a putamen) pacientov s Parkinsonovou chorobou a na základe tohto objavu navrhli liečbu choroby pomocou L-Dopa, predchodcu dopamínu. Spoločne s W. Birkmayerom dostali pacienti s Parkinsonovou chorobou L - Dopa i. v. a niekedy dramatické zlepšenia zverejnené v roku 1961. Oba objavy sa uskutočnili vo Viedni a viedli nielen k veľkej národnej pozornosti s čiastočne nadšenými správami v miestnych médiách, ale stretli sa aj s veľkým medzinárodným záujmom.
Švéd A. Carlsson a jeho výskumná skupina predtým zistili, že dopamín je nezávislým prenášačom v mozgu a popísali jeho vysokú koncentráciu v striate, vyčerpanie zásob dopamínu reserpínom a doplnenie L-Dopou. Hornykiewicz, Birkmayer a Carlsson boli za svoje objavy niekoľkokrát nominovaní na Nobelovu cenu, hoci ju v roku 2000 dostal iba Carlsson. Tieto objavy sú jedným z najlepších príkladov úspešnej implementácie poznatkov základného výskumu klinickej terapie neurologického ochorenia.
Terapia L - Dopa našla všeobecné prijatie a široké použitie až potom, čo Cotzias v USA (1967) opísal účinnosť vysokých perorálnych dávok, pretože intravenózna terapia bola klinicky ťažko praktizovateľná. Veľký význam mal aj popis Birkmayera a Mentastiho (1967), ktorý sa týka zvýšenia účinku L - Dopa inhibítorom dekarboxylázy benserazidom. Táto kombinácia znižuje rozpad L-Dopa na periférii, čo znamená, že perorálna dávka L-Dopa sa môže znížiť a môžu sa znížiť vedľajšie účinky.
Odvtedy sa L-Dopa používa iba v kombinácii s inhibítorom dekarboxylázy (benserazid v prípravku Madopar®; karbidopa v prípravkoch Sinemet® alebo Nacom®). (Keď je v ďalšom spomenutá „terapia L-Dopa“, vždy sa myslí kombinácia inhibítora L-Dopa + dekarboxylázy!)
Odvtedy sa terapia L - Dopa považuje za najúčinnejšiu liečbu Parkinsonovej choroby a za „zlatý štandard“, proti ktorému sa musia merať všetky ostatné lieky.
Napriek vynikajúcemu účinku L - Dopa na hlavné príznaky choroby sa čoskoro ukázalo, že táto terapia má aj svoje problémy a obmedzenia. Jeho dlhodobé užívanie môže viesť k takzvanému dlhodobému syndrómu L-Dopa, kolísaniu pohyblivosti v závislosti od príjmu lieku („opotrebenie“) alebo - nezávisle od príjmu lieku („zapnutie“), najmä u mladších pacientov - viesť k nočným a ranným „vypnutiam“ a nadmerným pohybom (dyskinéza). V priebehu rokov sa preto do liečby dostávalo množstvo ďalších liekov, z ktorých niektoré zvyšujú alebo predlžujú účinok L-Dopa (inhibítory MAO-B, inhibítory COMT) alebo účinok dopamínu na dopamínové receptory. mimické (agonisty dopamínu). Tieto terapie predovšetkým môžu do istej miery vylepšiť výkyvy účinkov terapie L-Dopa. Kombinácia rôznych liekov tiež umožňuje znížiť dávku L-Dopa a v mnohých prípadoch môže znížiť dyskinézy.
Prípadová správa 1
V roku 2010 si vtedy 47-ročná pacientka prvýkrát všimla, že trochu ťahá ľavú nohu a prsty na nohách zvierajú vľavo. Približne v rovnakom čase jej matka ťažko ochorela a o šesť mesiacov neskôr zomrela, čo spôsobilo, že pacientka mala depresiu. Krátko nato sa zistilo, že ľavá ruka sa pri chôdzi poriadne nehúpala a že došlo k určitému spomaleniu pohybov prstov. Prvýkrát sa preto uskutočnilo neurologické vyšetrenie, ktoré odhalilo podozrenie na ochorenie Parkinsonovou chorobou. Diagnóza bola potvrdená vyšetrením DAT-SPECT (dopamínový transportér SPECT), ktoré odhalilo známky degenerácie pravej ruky dopaminergných nervových zakončení, najmä u putamenu. MRI lebky bolo normálne.
Potom sa použil dopamínový agonista pramipexol ret. (Sifrol retard®) sa predpisuje v pomaly sa zvyšujúcich dávkach až do 1,05 mg/deň. Pani O. si všimla mierne zlepšenie svojej šikovnosti a podstúpila fyzioterapiu proti bolestiam ľavého ramena. Príznaky na ľavej nohe sa nezmenili.
V polovici roku 2011 pani O. uviedla, že sa jej počas odpočinku občas triasla ľavá ruka. Neurologické vyšetrenie ukázalo miernu hypomimiu a mierne ľavostranné rigidno-hypokinetické Parkinsonove príznaky.
Pri bližšom výsluchu pani O. uviedla, že prastará matka z matkinej strany a dedko z otcovej strany mali Parkinsonovu chorobu. The pramipexole ret. Dávka bola nastavená na 2,1 mg ret/deň. sa príznaky zvýšili a príznaky sa uspokojivo zmierňovali pol roka.
Do konca roku 2012 bol pramipexol ret. sa zvýšila na 3,15 mg/deň a do terapie sa tiež zaviedol inhibítor MAO-B rasagilín (Azilect®). Pretože to už nestačilo, L-Dopa bola predpísaná prvýkrát v tomto okamihu - asi 2 roky po stanovení diagnózy. Pri 3-násobnom podaní 100/25 mg/deň sa dosiahlo významné zlepšenie svalovej stuhnutosti a trasenia.
Pre závažnú artrózu kolena bola chôdza natoľko narušená, že v máji 2014 musela byť implantovaná protéza kolenného kĺbu. Vyskytli sa komplikácie v dôsledku lokálnej infekcie implantátu. Pacienta preto museli operovať celkovo štyrikrát a na vozíku sa mohol pohybovať iba mesiace.
Pretože pod 3,15 mg pramipexolu ret/deň bola výrazná tendencia hrať v noci počítačové hry a to bolo spojené s redukciou spánku v niektorých prípadoch na štyri hodiny, bolo treba dávku znovu znížiť.
Približne v rovnakom čase dochádzalo k zvyšujúcim sa výkyvom s fázami zapnutia a vypnutia. V mimofázach, ktoré boli zvlášť výrazné v hodinách po obede, sa často vyskytli bolestivé kŕče v ľavých prstoch na nohách. Zo sedenia sa ťažko vstávalo. Pri pokuse o odchod sa pani O. „prilepila“ na podlahu. Mohla kráčať iba malými, trojitými krokmi a bola tu silná tendencia ťahať dopredu. Vo fázach on neboli prakticky žiadne príznaky Parkinsonovej choroby.
Pretože sa účinok L-Dopa čoraz viac skracoval, pacientka sama zvyšovala dávku na 5-krát 200/50 mg denne. Po ďalšom stupňovaní liečby na kombináciu 4-krát L-dopa 150 mg/karbidopa 37,5 mg/entakapon 200 mg (Stalevo150®) plus 4-krát 100/25 mg L-dopa/deň bol pacient čoraz dyskinetickejší. V zapnutých fázach bola nálada hypomaniacká a pacient sa cítil prebudený a silne poháňaný, až potom krátko po ukončení liečby upadol do ťažkej depresie.
Fázy vypnutia boli pri tejto terapii výraznejšie ako predtým! Liečba sa preto opäť znížila na terapiu L-Dopa 4-krát 200 mg/deň a večer sa do terapie zaviedlo 25 mg atypického neuroleptického kvetiapínu (Seroquel®). To prinieslo zreteľné zlepšenie celkovej situácie v priebehu niekoľkých mesiacov. O štyri mesiace neskôr sa však fázy vypnutia opäť výrazne zvýšili a dosiahli spolu 6 hodín denne. Dodatočné podávanie entakaponu (Comtan®) viedlo k predĺženiu on-fáz a k „jemnejšiemu“ zníženiu pohyblivosti, takže pacientka bola so svojím stavom relatívne spokojná.
O päť mesiacov neskôr sa u neho vyskytla silná hnačka (častý vedľajší účinok inhibítorov COMT), ktorá po vysadení entakaponu ustala a znovu sa objavila ihneď po jeho ďalšom užití. Entakapon sa preto musel definitívne vysadiť, čo opäť viedlo k závažnému zhoršeniu Parkinsonových príznakov.
Pani O. sa dokázala cez deň dobre pohybovať iba štyri hodiny a jej motorické schopnosti boli tiež v noci veľmi slabé. Na konci roku 2015 sa preto začal terapeutický pokus s inhibítorom COMT tolkapónom (Tasmar®) 3-krát 100 mg denne. Liečba tolkapónom vyžaduje, aby sa každé dva týždne robili krvné testy na kontrolu pečeňových hodnôt! Výsledkom Tolcaponu bolo výrazné zlepšenie motorických schopností cez deň aj v noci, takže až okolo poludnia došlo k dvojhodinovej fáze voľna, v ktorej bola pani O. taká flexibilná, že dokázala chodiť bez pomoci.
Tento zlepšený stav pretrváva doteraz a pravidelné pečeňové testy sú v poriadku. The súčasné nastavenie drog bolo naposledy: L-Dopa 200/50: 1/2 - 1/2 - 1/2 - (1/2) denne; L-Dopa LT: 1 - 1 - 1 - 0 denne; Rasagilín 1 mg: 1 ráno; Tolkapon 100 mg: 1 - 1 - 1 - 0 denne; Pramipexol ret. 1,05 mg: 1 ráno; Kvetiapín 25 mg: 2 večer. V zásade by pacient dostal aj indikáciu hlbokej stimulácie mozgu.
Prípadová správa 2
V roku 2006 vtedy 70-ročný pacient, pán L., šiel po prvýkrát do neurologickej ambulancie pre tremor v pravej ruke, ktorý bol dva roky v pokoji. Okrem mierneho chvenia v pokoji došlo aj k miernej prísnosti a zníženému pohybu pravej ruky pri chôdzi. Inak bolo neurologické vyšetrenie normálne, najmä sa nezistili známky bradykardie alebo hypokinézy. Pán L. bol vo veľmi dobrom celkovom stave a vyzeral biologicky mladšie. Pri vyšetrení transportéra dopamínu v SPECT sa potvrdilo podozrenie na dopaminergnú léziu v striate a pacient sa primárne liečil inhibítorom MAO-B rasagilínom. Pretože sa tremor pri tejto liečbe nezlepšil, dopamínový agonista pramipexol ret. predpísaná a zvýšená na dávku 2,1 mg/deň. Táto liečba tiež neviedla k zníženiu tremoru.
Inak sa pán L. necítil postihnutý. Pramipexol ret. potom bol prerušený a pacient bol prevedený na Budipin (Parkinsan®), (anticholinergná a antiglutamatergická látka s dobrým účinkom na tremor) v dávke primárne 3-krát 10 mg/deň. Pretože budipín môže viesť k predĺženiu Qt, a predpisovanie je preto možné len pri pravidelnom monitorovaní EKG, čas Qtc sa pozorne sledoval.
Na konci roku 2008 pacient popísal približne 25% zlepšenie tremoru; dávka budipínu v tom čase bola 20 mg 3-krát denne. Okrem prerušovaného pokojového chvenia na pravej ruke neurologické vyšetrenie ukázalo aj miernu strnulosť vpravo, mierne spomalenie pohyblivosti prstov na oboch stranách, zníženie pohybov na oboch stranách a nízku hypomimiu. Taktiež bolo hlásené zvýšené slinenie.
V roku 2010 sa objavili anginózne ťažkosti. Zistilo sa, že príčinou boli srdcové choroby, a preto bolo v júli 2010 potrebné vykonať operáciu obtoku. Budipin bol už prerušený o niekoľko mesiacov skôr kvôli jeho vedľajším účinkom na srdce a neuspokojivému účinku na tremor a začala sa liečba L-Dopou 3-krát 100/25 mg/deň. Pán L. hlásil mierne zlepšenie chvenia, ale po operácii došlo opäť k pomerne zreteľnému zvýšeniu chvenia, ktoré sa teraz prejavilo ako hrubý odpočinok a zadržanie. Výsledkom bolo, že pacient bol vážnejšie postihnutý, najmä pri jedle, ale aj pri iných činnostiach, zatiaľ čo ďalšie príznaky Parkinsonovej choroby sa nezhoršili. V novembri 2010 sa preto L-Dopa zvýšila na 3-krát 200/50 mg denne. Liečba rasagilínom pokračovala od roku 2006. Pri tomto nastavení došlo k relatívne jasnému a uspokojivému zlepšeniu tremoru u pacienta, ku ktorému došlo iba prerušovane, najmä pri vzrušení.
Toto vylepšenie pokračuje doteraz. Okrem nízkej tuhosti na oboch stranách, zníženého pohybu ramena vpravo a mierne ohnutého postoja nie sú badateľné žiadne ďalšie príznaky Parkinsonovej choroby.
Pretože trvanie jednotlivých dávok L-Dopa bolo o niečo kratšie, dávka sa v roku 2016 zvýšila z 3-krát na 4-krát denne a na dennú dávku 700 mg L-Dopa, čím sa intervaly dávkovania znížili z 5 na 4 hodiny. Ani pri tejto dávke nie sú žiadne vedľajšie účinky. S týmto postojom je teraz 80-ročný pacient plne mobilný a aktívny a nijako nie je narušený pri mnohých svojich každodenných činnostiach.
Posledná Parkinsonova terapia: Madopar® 200/50 1-1-1-1-1½; Azilect® raz ráno.
Komentujte správy o prípadoch
prípad 1 typicky ilustruje relatívne rýchle komplikácie terapie L-Dopa u pacienta s včasným nástupom ochorenia. Pozorovateľná je pozitívna rodinná anamnéza v matkinej aj otcovskej línii, ktorá naznačuje pravdepodobnú genetickú príčinu alebo predispozíciu (možno recesívna dedičnosť, pochybná mutácia v parku). Primárne ošetrenie dopamínovým agonistom pramipexolom ret. bola iba dostatočne účinná iba za relatívne krátke obdobie a vo vyšších dávkach viedla k poruche kontroly impulzov s nočnou závislosťou od počítačového hazardu, takže s liečbou L-dopou bolo potrebné začať dva roky po nástupe choroby. Pri relatívne vysokej dávke v kombinácii s inhibítorom COMT entakaponom na druhej strane ťažkou dyskinézou a psychiatrickými problémami s výkyvmi nálady medzi hypomanickou a depresívnou, ktoré korelovali s motorickými výkyvmi. Najnovšie sa mierne uspokojivé nastavenie dosiahlo u teraz 53-ročného pacienta so zníženou dávkou L-dopa v kombinácii s inhibítorom COMT tolkapónom a nízkou dávkou atypického neuroleptického kvetiapínu.
Prípad 2 popisuje pacienta s benígnou, tremorovo dominantnou Parkinsonovou chorobou, ktorá sa objavila až v pokročilom veku. Liečba rasagilínom a pramipexolom ret. nebol dostatočne efektívny. Aj s prípravkom Budipin, ktorý je zvlášť účinný proti otrasom, bolo možné dosiahnuť iba dočasné zlepšenie. Iba pri vyššej dávke L-Dopa v kombinácii s rasagilínom sa dosiahlo nastavenie, ktoré bolo uspokojivé po celé roky. Pri spätnom pohľade by malo zmysel zahájiť liečbu predovšetkým L - Dopou. Pravdepodobne sa o to pravdepodobne nepokúšali z dôvodu obmedzeného spomalenia pohybu a skutočnosti, že chvenie často nereaguje dobre na L - Dopa. Napriek dlhoročnej liečbe L-Dopa nedošlo k žiadnym dlhodobým komplikáciám, ako sú veľké výkyvy alebo dyskinéza.
diskusia
Komplikácie liečby L-dopou opísané v prvej kazuistike sa označujú ako dlhodobý syndróm L-dopa. Tieto problémy sú z veľkej časti spôsobené kolísaním plazmatických hladín v dôsledku prerušovaného vyprázdňovania žalúdka, skutočnosťou, že L-dopa sa vstrebáva iba v dvanástniku a hornom jejune, a krátkym plazmatickým polčasom L-dopa.
Tieto výkyvy v koncentrácii L-Dopa v plazme vedú k pulzatívnym výkyvom v absorpcii L-Dopa v mozgu, a tým k výkyvom v uvoľňovaní dopamínu v striate, pretože tam už nemôžu byť tlmené fluktuácie dopamínu v dôsledku rastúcej dopaminergnej degenerácie. Nerovnomerná a pulzová stimulácia dopamínových receptorov v striate spôsobuje fluktuácie a dyskinézu (obr. 1 a 2).
Cieľom farmakoterapie Parkinsonovej choroby v tomto štádiu je preto usilovať sa o čo najrovnomernejšiu a nepretržitú stimuláciu dopamínových receptorov.
Perorálna liečba L-Dopou - možné rušivé faktory. (S láskavým dovolením rakúskej Parkinsonovej spoločnosti)