Paroxysmálna nočná hemoglobinúria
Patogenéza, diagnostika a liečba
Paroxysmálna nočná hemoglobinúria
Röth, Alexander; Dьhrsen, Ulrich
Hemolýza
Coombsova negatívna hemolýza a hemoglobinúria sú kľúčovými príznakmi PNH. Príčinou toho je chybná väzba membránových faktorov regulujúcich komplement CD 55 (DAF, „faktor urýchľujúci rozpad“) a CD 59 (MIRL, „membránový inhibítor reaktívnej hemolýzy“) v dôsledku chýbajúcej GPI kotvy na erytrocytoch. Normálne chránia erytrocyty pred akumuláciou aktivovaných zložiek autológneho komplementu, a tým lýzou buniek sprostredkovanou komplementom. Rozsah hemolýzy závisí od veľkosti klonu PNH a teda od počtu postihnutých buniek. Ak sa hemolýza nelieči, je zvyčajne chronická s epizódami hemolytických kríz alebo záchvatov s typickým ranným močom v sfarbení do koly.
(Ilustrácia). Spravidla nie je život ohrozujúci a dá sa dobre liečiť podaním koncentrátov červených krviniek. Tieto krízy môžu byť vyvolané silným fyzickým stresom, infekciami, operáciami, ale aj podaním kontrastných látok (2, 5).
Trombofília
Venózne trombózy, najmä intraabdominálne (slezinová žila, portálna žila, trombóza pečeňových žíl [Budd-Chiariho syndróm]) alebo cerebrálne, sú ďalším hlavným príznakom PNH. Asi u polovice všetkých pacientov s PNH sa v priebehu ochorenia vyvinie trombóza; tretina z neho zomiera (6, 7). Presná príčina tendencie k trombóze ešte nie je úplne objasnená. Existuje názor, že krvné doštičky s deficitom GPI sa ľahšie aktivujú komplementom ako normálne doštičky. To vedie k vyššej protrombinázovej aktivite a k tvorbe trombov. Intravaskulárna hemolýza môže tiež viesť k priamej aktivácii koagulačnej kaskády (8, 9). Diagnóza PNH by preto mala byť vylúčená, najmä u mladých pacientov s trombózami na neobvyklých miestach.
liečby
PNH je benígne hematologické ochorenie s chronickým priebehom. Trombóza, pancytopénia, MDS alebo akútna leukémia, vek nad 55 rokov alebo trombocytopénia v čase stanovenia diagnózy alebo rozsiahla potreba liečby sú príznakmi nepriaznivej prognózy (6). Priemerná doba prežitia pacientov je asi 10 až 15 rokov. Z dlhodobého hľadiska sa však spontánne klinické remisie vyskytujú aj u približne 15 percent pacientov (6). Toto by sa malo brať do úvahy pri prijímaní terapeutických rozhodnutí.
Steroidy
Liečba steroidmi je kontroverzná pri chronickej hemolýze aj pri akútnych krízach (17 - 19). Toto je čisto empirická terapia a neexistujú randomizované štúdie, ktoré by preukázali jej účinnosť. Zdá sa však, že niektorí pacienti dobre a v krátkom čase reagujú na liečbu steroidmi (0,25–1,0 mg/kg telesnej hmotnosti prednizónu).
Rýchla účinnosť liečby často do 24 hodín naznačuje, že sa to dá dosiahnuť inhibíciou systému komplementu. Hemolytické krízy môžu byť primárne oslabené steroidmi. Za týchto okolností môže krátkodobá liečba steroidnými šokmi priaznivo ovplyvniť závažnosť a trvanie krízy a je možné vyhnúť sa komplikáciám dlhodobej liečby steroidmi. Avšak dlhodobá liečba paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou so steroidmi je kontraindikovaná (1).
Antikoagulácia
Po trombóze sa musí namiesto predchádzajúcej vykonať celoživotná antikoagulácia kumarínmi. Primárna profylaktická antikoagulácia kumarínmi sa odporúča u pacientov s viac ako 50 percentami granulocytov s nedostatkom GPI a bez kontraindikácií, a to ani bez anamnézy trombózy. Retrospektívna analýza ukázala, že táto skupina pacientov s PNH mala v priebehu desiatich rokov približne osemkrát vyššie riziko trombózy (44 percent oproti 6 percentám) (20). Heparíny sa môžu bezpečne používať aj pri paroxysmálnej nočnej hemoglobinúrii.
Imunosupresívna liečba
Imunosupresívna liečba sa neodporúča iba na liečbu hemolytickej aktivity. Malo by sa to uskutočniť iba v rámci protokolov štúdie na liečbu možných ochorení kostnej drene (ako je aplastická anémia, MDS), ktoré sú základom pancytopénie.
Transplantácia kostnej drene
Jedinou potenciálne liečivou liečbou PNH je alogénna transplantácia kostnej drene (BMT) alebo transplantácia kmeňových buniek z periférnej krvi. Vzhľadom na dlhý priemerný čas prežitia desať až 15 rokov a možnosť spontánnej remisie by sa v súčasnosti mala o transplantácii uvažovať iba v prípade závažného aplastického priebehu, závažnej hemolytickej krízy alebo výrazného sklonu k trombóze. Kvôli zlým údajom o dlhodobom prežití BMT (asi 56 percent) v prípade nezhubného ochorenia je potrebné indikáciu zúžiť (21). Skúmajú sa možnosti znížených kondičných režimov a s nimi spojenej nižšej toxicity, ktoré pripravujú kostnú dreň príjemcu na transplantáciu vo forme chemoterapie a prípadne ožarovania celého tela. Predovšetkým by darcovské bunky mali vykoreniť krvotvorné bunky pacienta spolu s bunkami PNH (22).
Inhibícia doplnku ekulizumabom
Novou terapeutickou stratégiou je blokovanie systému komplementu monoklonálnou protilátkou. V súčasnosti je to v kontexte štúdií fázy 3 (TRIUMPH: Klinické skúšanie účinnosti a bezpečnosti zníženia transfúzie, randomizované, multicentrické, dvojito zaslepené, placebom kontrolované, používajúci ekulizumab pri paroxysmálnej nočnej hemoglobinúrii, SHEPHERD: Bezpečnosť u hemolytických pacientov s PNH liečených ekulizumabom: multicentrická otvorená štúdia štúdie) u viac ako 180 pacientov s PNH v klinických štúdiách.
Protilátka eculizumab sa viaže na komplementový faktor C5, zabraňuje jeho štiepeniu a blokuje tak následnú aktiváciu systému terminálneho komplementu (obrázok 3). Použitím ekulizumabu je možné takmer úplne zabrániť intravaskulárnej hemolýze a hemoglobinúrii. V úvodnej nekontrolovanej observačnej štúdii s jedenástimi pacientmi laboratórium preukázalo jasný pokles hodnôt LDH z 3 111 ± 598 U/l na 594 ± 32 U/l počas liečby (p = 0,002).
Potreba transfúzie sa znížila o 70 percent z 1,8 konzervovaných potravín za mesiac v priemere na 0 (p = 0,003) a hemoglobinúria sa znížila o 96 percent (p