Pečeňové porfýrie

Manfred O. Doss, Inštitút pre klinickú biochémiu na klinike Philippsovej univerzity v Marburgu

autozomálne dominantná

Krátka verzia prednášky na 3. hepatologickom kolokviu

„Metabolické choroby pečene“

8. marca 2000 vo fakultnej nemocnici v Essene

Najdôležitejšou klinickou otázkou v diagnostike porfýrie je: Má pacient skutočne porfýriu alebo sa zmeny parametrov metabolizmu porfyrínu interpretujú ako sekundárna klinická asymptomatická porfyrinopatia. Porfyrín-uria nemusí nutne znamenať porfýriu. Mierna až stredne ťažká porfyrinúria pravdepodobne naznačuje asymptomatickú sekundárnu koproporfyrinúriu ako patobiochemický sprievodný príznak pri ochoreniach pečene a krvi.

Môže byť prítomná porfýria

a) pri akútnych bolestiach brucha väčšinou podobných kolike v kombinácii s neurologickými a kardiovaskulárnymi príznakmi (parestézia, periférna paralýza, tachykardia a hypertenzia);

b) Fotocitlivosť, poškodenie kože spôsobené svetlom, zraniteľnosť, erytém alebo pľuzgiere, ktoré vedú k jazvám a pigmentácii;

c) pre kombinácie a) a b);

d) vo fáze latencie predtým nediagnostikovaného pacienta alebo príbuzného známeho pacienta, ktorý má v anamnéze príznaky podobné porfýrii.

Porfyrie sú heterogénna skupina geneticky podmienených metabolických chorôb s multidisciplinárnym významom. Patogeneticky sú porfýrie založené na dedičnej poruche enzýmu v hemisyntetickom reťazci (tabuľka 1), ktorá zostáva klinicky tichá. Klinický obraz je formovaný sekundárnymi metabolickými reakciami, ktoré vedú k diagnosticky charakteristickému nadbytku metabolitov v rôznych porfýriách. Klinická polysymptomatika porfýrií s brušnými, neurologicko-psychiatrickými a kožnými príznakmi sa vyvíja z pôvodne subklinického procesu porfýrie. Výskyt a závažnosť klinických príznakov závisia od rozsahu metabolickej poruchy, ktorá sa rozpoznáva podľa zvýšenia metabolitov biosyntézy porfyrínu a objektivizuje sa patobiochemicky. Najbežnejšou porfýriou je porfyria cutanea tarda, neakútna forma s fotodermatózou, po ktorej nasleduje akútna intermitentná porfýria (AIP) a protoporfýria.

Gény enzýmov zúčastňujúcich sa na biosyntéze hemov sú lokalizované na šiestich rôznych chromozómoch: 1, 3, 9, 10, 11 a 18. Porfyry sa vyznačujú veľkou molekulárnou heterogenitou. Niekoľko mutácií sa našlo takmer u všetkých porfýrií. Najmä existuje veľké množstvo rôznych mutácií v AIP. Žiadna z mnohých mutácií génu porfobilinogéndeaminázy v chromozóme 11q24 nepreukázala koreláciu s klinickým fenotypom AIP. Iba asi 10 až 20% nosičov génov má klinické príznaky.

Z klinického hľadiska sú porfýrie rozlíšené na akútne a neakútne (tabuľka 2). Iba akútne porfýrie pečene vedú k syndrómu akútnej porfýrie a sú potenciálne životne nebezpečné na rozdiel od chronických porfýrií pečene, ktoré sa v spojení s poškodením pečene prejavujú ako porphyria cutanea tarda. Pri akútnych pečeňových porfýriách sa zameriava na AIP s narušením regulácie porfyrínu a hemobiosyntézy. Táto regulačná porucha s indukciou syntázy pečeňovej * -aminolavulínovej kyseliny vedie komplexným patogenetickým procesom k občasnému akútnemu klinickému prejavu príznakov ochorenia: náhly nástup, kolická

Tabuľka 1 Dedičné enzýmové defekty v biosyntéze hemov ako determinanty porfýrie.

bolesť brucha, ktorá sa môže zvýšiť na príznaky ilea; Bolesť chrbta, zvracanie, zápcha; Tachykardia a hypertenzia; neurologické príznaky, ako je svalová slabosť, parestézia, periférna paralýza a epileptiformné kŕče, ako aj psychologické príznaky, ktoré sú nesprávne interpretované ako psychóza alebo depresia. Vzostupná paralýza až po tetraparézu sú najbežnejšími komplikáciami nezistenej a neliečenej krízy porfýrie. Medzi faktormi prejavu sú na prvom mieste lieky s porfyrinogénnou účinnosťou (pozri zoznam liekov v „Červenom zozname“). Preto sa akútne hepatické porfýrie označujú aj ako farmakogenetické ochorenia. Ďalšími prejavmi sú nedostatok kalórií, pohlavné hormóny a endokrinné amplitúdy vylučovania hormónov, infekcie, stres a nadmerné užívanie alkoholu.

Tabuľka 2 Hepatálne porfýrie: diferenciácia a defekty enzýmov.

1. Akútna intermitentná porfýria (autozomálne dominantná) - porfobilinogéndeamináza

2. Porphyria variegata (autozomálne dominantná) - protoporfyrinogén oxidáza

3. Dedičná koproporfyria (autozomálne dominantná) - koproporfyrinogén oxidáza

4. defekt porfýrie * - kyselina aminolevulínová dehydratáza (autozomálne recesívna)

1. Porphyria cutanea tarda ako chronická pečeňová porfýria

(autozomálne dominantné v asi 50% prípadov) - uroporfyrinogén dekarboxyláza

2. Protoporfýria - erytropoetická a erytrohepatálna (autozomálne dominantná a recesívna) - ferrochelatáza

Diagnóza syndrómu akútneho hepatického porfyru je založená na konkrétnych dôkazoch nadmerne zvýšeného vylučovania dvoch prekurzorov porfyrínu * kyseliny aminolevulínovej a porfobilinogénu, ako aj porfyrínov v moči. Pre diferenciálnu diagnostiku akútnych a chronických pečeňových porfýrií (tabuľka 2) sú potrebné ďalšie vyšetrenia porfyrínových parametrov v stolici a krvi.

Najdôležitejším terapeutickým princípom je regulačná liečba glukózou a hemom, ktoré obidve potláčajú syntázu kyseliny * -aminolevulínovej v pečeni: „glukózový efekt“ a „potlačenie hemu“. Hém pôsobí rýchlejšie a intenzívnejšie ako glukóza. Ak sa hemarginát aplikuje včas, dochádza k rýchlej klinickej remisii, ktorá je sprevádzaná výrazným poklesom parametrov porfyrínu. Na včasnú liečbu sú vhodné infúzie glukózy. Ak začnú neurologické príznaky, liečba hemom sa má začať okamžite.

S hemarginátom je k dispozícii účinné liečivo, ktoré inhibuje indukciu a dysreguláciu porfyriálneho procesu v pečeni. Hemarginát navyše stabilizuje hemový fond v pečeni. Táto špecifická účinná látka vedie ku klinickej remisii znížením metabolickej expresie. Hemarginát sa má podať iba vtedy, ak je potvrdená diagnóza klinicky aktívnej AIP alebo iných akútnych pečeňových porfýrií s polysymptomatickými príznakmi. To znamená, že aplikácia hemarginátu je indikovaná v prípade vysokého vylučovania metabolitu kyseliny * -aminolevulínovej, porfobilinogénu a porfyrínov. Potraviny bohaté na sacharidy a bielkoviny by sa zároveň mali podávať ústami alebo cez sondu. V prípade závažných foriem ochorenia sa odporúča súbežné intravenózne dodanie 300 - 400 g glukózy denne. Po ošetrení by sa mali skontrolovať parametre vylučovania biosyntézy porfyrínu, aby sa objektivizovala úspešnosť liečby a aby sa sledoval jej priebeh. Očakáva sa pokles najmenej o polovicu, zvyčajne okolo 80%.

Liečba hemarginátom bola zavedená ako akútna terapia s intravenóznou aplikáciou štyri po sebe nasledujúce dni. Na stabilizáciu fázy latencie sa v posledných rokoch osvedčila aj intervalová terapia ako dôležité regulačné opatrenie. Táto intervalová terapia, ktorá sa vykonáva raz týždenne, je zvlášť indikovaná u pacientov s AIP, ktorí sú náchylní na opakované klinické exacerbácie. Účelom tohto ošetrenia je stabilizácia regulačnej kontroly biosyntézy hemu exogénnym hemom. Táto liečba je úspešná, ak sú subjektívne príznaky malé, klinické príznaky sa nevyskytujú a vylučovanie metabolitu kyseliny d-aminolevulínovej, porfobilinogénu a porfyrínov sa zvyšuje iba mierne. Túto terapiu je samozrejme možné použiť aj pri iných akútnych formách pečeňovej porfýrie, ako je porphyria variegata, dedičná koproporfýria a Dossova porfýria.

Ihneď po stanovení diagnózy je potrebné ukončiť podávanie porfyrinogénnych liekov, ktoré sú uvedené v Červenom zozname v prílohe „Lieky na akútne hepatické porfýrie“. Medzi ďalšie liečebné opatrenia patrí symptomatická liečba (napr. Opiáty na bolesť, propranolol na hypertenziu a tachykardiu, ondan-setron na zvracanie).

Pri fotodermatóze porfyria cutanea tarda, chronickej hepatálnej porfýrii spojenej s poškodením pečene rôznej patogenézy a závažnosti, sú porfyríny v pečeni a moči zvýšené v diagnosticky relevantných konšteláciách, zatiaľ čo prekurzory porfyrínu nie sú také ako v AIP. Porphyria cutanea tarda, choroba ukladania porfyrínu, je liečená krvnými doštičkami a/alebo chlorochínom v nízkych dávkach, aby sa vylúčili porfyríny z pečene. V posledných rokoch sa liečba nízkymi dávkami chlorochínu ukázala ako optimálna za predpokladu, že sa vyhneme liekom obsahujúcim alkohol a estrogén.

Hlavným príznakom protoporfýrie, tretej najbežnejšej porfýrie po porphyria cutanea tarda a akútnej intermitentnej porfýrie, je vysoká fotocitlivosť spôsobená patologickou protoporfyrinémiou. U asi 25% pacientov sú hepatobiliárne komplikácie, ktoré môžu progredovať do cirhózy pečene s ťažkou cholestázou. Príčinou je ukladanie protoporfyrínu v pečeni v dôsledku deficitu ferrochelatázy a zníženého klírensu lipofilného protoporfyrínu, ktorý sa hromadí z erytrocytov a ktorý sa môže vylučovať iba hepatobiliárnymi látkami. Protoporfyrín má vo vysokých koncentráciách hepatotoxický účinok. Na včasnú diagnostiku subklinických komplikácií pečene je vhodný kopro-porfyrínový test v moči. Liečba sa uskutočňuje kyselinou ursodeoxycholovou na mobilizáciu a elimináciu protoporfyrínu z pečene. V pokročilých štádiách cholestatickej cirhózy je jedinou možnou terapiou transplantácia pečene.

1. Doss, M. O .: Choroby spôsobené poruchami porfyrínu a hemibiosyntézy. In: Gerok, W., Chr. Huber, T. Meinertz, H. Zeidler (eds.): Gross, R., P. Schölmerich, W. Gerok: Die Innere Medizin (10. vydanie). Schattauer, Stuttgart 2000, Str. 1175-1192.

2. Doss, M. O., M. Doss: Choroby metabolizmu hemu. In: Paumgartner, G. (ed.): Terapia vnútorných chorôb (9. vydanie). Springer, Heibelberg-New York 1999, s. 798-810.

3. Doss, M. O., M. Honcamp, M. Doss: Lieky na akútne pečeňové porfýrie a odporúčania pre anestéziu. In: Rote Liste 2000. Editio Cantor, Aulendorf/Württ. 2000, str. 564-565.

4. Kappas A., S. Sassa, R. A. Galbraith, Y. Nordmann: The porphyrias. In: Scriver, C. R., A. L. Beaudet, W. S. Sly, D. Vale (eds.): The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (7. vydanie). McGraw-Hill, Inc., New York 1995, s. 2103-2159.