Peptidy ako účinné látky postupne naberajú na obrátkach
Hlavná navigácia
Na rozdiel od proteínov sú peptidy ako aktívne zložky v centre pozornosti menej. Boli na to dobré dôvody. Pribúdajú však náznaky, že tieto „malé bielkoviny“ sa teraz budú čoraz viac dostávať do centra pozornosti biologických látok. V skutočnosti sa už začal ich farmakologický vzostup.
Fond pre terapeutické peptidy nemôže byť väčší: Získavajú sa z jednotlivých, mnohobunkových a mnohobunkových buniek a pochádzajú z rekombinantných alebo chemických knižníc. Počet týchto biomolekúl je mätúci a počet ich derivátov je ešte väčší.
Nedostatok konzistencie
„Peptidové účinné látky majú spravidla veľa slabých stránok," hovorí chemička s dlhoročnými farmaceutickými skúsenosťami Tanja Weil. Mnoho ľudí zdieľa názor výskumníka z Ulmu. Zoznam nevýhod peptidových aktívnych zložiek je dlhý.
Nedostatok číslo jedna: peptidy sa zvyčajne musia injikovať, pretože sa rýchlo štiepia proteolytickými enzýmami v zažívacom trakte. Nedostatok číslo dva: Peptidy majú krátky polčas, pretože sa rýchlo rozkladajú v bunkách. Nedostatok číslo tri: pečeň a obličky rýchlo odstraňujú peptidy z obehu. Chyba číslo štyri: Kvôli svojim hydrofilným vlastnostiam ťažko prekonávajú fyziologické prekážky. Chyba číslo päť: Ich výrazná konformačná flexibilita niekedy vedie k nedostatku selektivity, aktivuje rôzne cieľové štruktúry a vedie k vedľajším účinkom.
Bioaktívne, špecifické a neimunogénne
Vstupné sa zvyšuje
Mnoho peptidových produktov na trhu sú peptidové hormóny alebo peptidové deriváty, ktoré stimulujú hormonálne pôsobenie. Miera prijatia sa od roku 2000 zvyšuje. Predbežným najvyšším bodom bol rok 2012, keď sa na trh v USA dostalo šesť peptidových aktívnych zložiek a päť v EÚ. Jeden z USA bol však v roku 2013 stiahnutý. Agonista GLP-1R (lixisenatid) bol schválený na liečbu cukrovky typu 2 v roku 2013, zatiaľ čo EMA až do polovice roku 2014 stále skúma syntetický peptidový hormón (afamelanotid) na profylaxiu rakoviny kože. Rekombinantný ľudský paratyroidný hormón (Preotact) na prevenciu zlomenín stavcov u žien po menopauze prišiel na trh už v roku 2006.
V neskorých klinických fázach je asi tucet peptidových molekúl. Schválené peptidové účinné látky pokrývajú širokú škálu indikácií a podávajú sa intravenózne, subkutánne, inhalačne a dokonca orálne (linaklotid). Väčšina z približne 120 testovaných látok je zameraná na indikácie onkológia a infekcia. Viac ako polovica pipeline peptidov má v zameraní jedinú cieľovú štruktúru, desatinu cieľových mikróbov. Cieľové štruktúry, na ktoré sa najčastejšie zameriavajú, sú membránové proteíny, ktoré sa nachádzajú vo vonkajšej bunkovej membráne a vedú stimuly zvonka do vnútra bunky, najmä receptory spojené s G-proteínom (takmer 40 percent, podľa Kaspar/Reichert). Mnoho peptidov, ktoré sú v súčasnosti vo fáze II, bolo spojených s inými molekulami, napríklad PEG alebo lipidmi. Ako indikácia zvýšeného významu peptidových terapeutík sa uvádza, že peptidy predstavovali asi polovicu kandidátov fázy I za posledné dva roky.
Stabilizovať a funkcionalizovať
Optimalizácia napreduje
Podľa Weilovho hodnotenia niektoré optimalizačné stratégie teraz dosiahli určitý stupeň zrelosti. Medzitým sa uskutočňujú testy na zvieratách s enkapsulovanými peptidovými aktívnymi zložkami, ktoré majú prechádzať gastrointestinálnym traktom. Biologická dostupnosť peptidov sa môže predĺžiť ich transportom pomocou nanovozidiel, ako sú častice mezoporézneho oxidu kremičitého, alebo pripojením polymérov, ako sú polyetylénglykolové skupiny, k peptidovým aktívnym zložkám (PEGylácia). Tieto polyméry sú známe svojou nízkou adsorpciou na plazmatické bielkoviny, ktorá udržuje účinné látky dlhšie stabilné v krvi a umožňuje im dosiahnuť receptory bunkového povrchu.
Výskum tiež očakáva stabilizačný účinok pridaním skupín k biomolekulám, ktoré nie sú tak rýchlo rozpoznané enzýmami. Štiepenie aktívnych peptidových zložiek tráviacimi enzýmami sa dá spomaliť napríklad zabudovaním D-aminokyselín namiesto L-aminokyselín. Nedávno pracovná skupina Münch, Kirchhoff a Weil identifikovala a charakterizovala peptid, ktorý vytvára viditeľné agregáty, ktoré významne zlepšujú transport vírusov do buniek, a mohli by byť zaujímavé napríklad pre génovú terapiu. „Existuje niekoľko veľmi sľubných prístupov,“ hovorí Tanja Weil, v neposlednom rade v Ulme, kde je výskum pokročilejší ako v prípade orálnej dostupnosti.
Nové hviezdy medzi biologickými?
Biologické látky, ako sú peptidy, získavajú na dôležitosti vďaka svojej vysokej špecifickosti a biologickej aktivite, pretože mnoho malých molekúl zlyháva v dôsledku toxických metabolitov a neúmyselných interakcií. Z hľadiska pokročilých optimalizačných stratégií sa peptidové účinné látky v súčasnosti považujú za atraktívnu skupinu látok, ktoré môžu otvárať nové indikácie v polosyntetickej oblasti, vrátane oblasti CNS (Vlieghe, 54). Peptidy sa už testujú ako protirakovinové a protizápalové látky, ako antibiotiká a inhibítory enzýmov vo veľkom množstve indikácií. Antimikrobiálnym peptidom sa predpovedá veľká budúcnosť.
Hľadanie účinných látok v prírode nie je novou myšlienkou, hľadanie tekutín v ľudskom tele je nové. To by mohla byť výhoda, pretože „problémom je vždy separácia, dokonca aj pri malých molekulách, ich izolácia a čistenie,“ hovorí Weil. Vlastné peptidy tela majú logicky iný toxikologický profil ako exogénne látky extrahované z hubiek alebo cytotoxické látky z kôry stromov.
A nie sú to len vedci z Ulmu, ktorí veria, že degradóm, súčet bielkovín štiepených proteolytickými enzýmami, nie je biologickým odpadom a ani náhodou. Dôležitosť tohto degradómu je podporená pozorovaním, že viac ako 500 proteáz, ktoré štiepia tieto peptidy z proteínov, je možné za patologických podmienok zmeniť. Okrem toho pribúdajú dôkazy o tom, že niektoré z týchto produktov štiepenia väčších proteínov vykazujú špecifickú a niekedy vo vysokej miere neočakávanú aktivitu proti ľudským patogénom.
V ľudskom organizme je s najväčšou pravdepodobnosťou skrytých veľa dôležitých peptidových imunitných modulátorov a efektorov. Tucet terapeuticky zaujímavých peptidov s antimikrobiálnou a anti- alebo provírusovou aktivitou, ktoré boli získané z knižníc ľudských peptidov, je už známych (Münch, Ständker, 15). Nie každý peptid získaný z telesných tekutín je vhodný na vývoj ako terapeutické činidlo. Ulmský tím tiež hodnotí zisk vedomostí ako zisk. Pretože ich nádejou je zvýšiť pochopenie toho, ako sú bunky riadené a ako do nich vstupujú, a v tomto procese objaviť úplne nové mechanizmy pôsobenia alebo obrany v tele.
Literatúra/Zdroje:
Münch, J.; Ständker, L.; Forssmann, W-G.; Kirchhoff, F.: Objav antimikrobiálnych látok z ľudského peptidómu (stále nezverejnený).
Kupferschmidt, K.: V čarodejníckej kuchyni pre nové lieky, Tagesspiegel, 02.01.2014.
Wang, T.; Pfisterer A., Kuan, SL, Wu, Y., Dumele, O., Lamla, M., Müllen, K., Weil, T.: Versatile and Bioorthogonal Approach for the Cross-Conjugation of DNA, Proteins and Peptides via pH Switch, Chem. Sci. 2013, 4, 1889-1894.
Fischer, L .: Antibiotické alternatívy, časť 3: Antimikrobiálne peptidy, 21. mája 2013: https://www.gesundheitsindustrie-bw.dewww.scilogs.de/fischblog/antibiotika-alternativen-teil3-antimikrobielle-peptide/
Kaspar, A. A.; Reichert, J. M.: Budúce smery vývoja peptidových terapeutík, Drug Discovery Today, publikácia v predstihu, júl 2013; Drug Discovery Today, zväzok 18, vydanie. 17-18, s. 807-817 (september 2013)
Maral Yolamanova a kol.: Peptidové nanofibrily zvyšujú prenos retrovírusového génu a poskytujú rýchly prostriedok na koncentráciu vírusov, Nature Nanotechnology, zv. 8, február 2013, s. 130-136
Wang, G.: Databáza-riadený objav silných peptidov na boj proti HIV-1 alebo superbugom, Pharmaceuticals 2013, 6, 728-758, DOI: 10,3390/ph6060728
(vrátane dôkazov o viac ako tucte databáz o prírodných antimikrobiálnych peptidoch)
Shah, T.: Biokonjugáty: The Adaptable Challenge, BioPharm International, elektronicky dotlačená forma z januára 2013
Lico, C.; Santi, L.; Turyman M. a kol .: Používanie rastlín na výrobu terapeutických humánnych peptidov, Plant Cell Rep (2012) 31, str. 439-451, DOI: 10,1007/s00299-011-1215-7.
Jani, P., Manseta, P., Patel, S .: Farmaceutické prístupy súvisiace so systémovým podávaním bielkovín a peptidov: prehľad, Int J Pharm Sci Rev Res, február 2012, s. 42-52.
Raval, K. M.; Vaswani, PS; Majumder, D. R .: Mikrobiálna biotransformácia: Pharmaceutical peptides, Journal of Biological and Food Science Research, zväzok 1, vydanie 1, s. 1-14, 3/2012.
Suarez-Jimenez, GM; Burgos-Hernandez, A .; Ezquerra-Brauer, J.-M.: Bioaktívne peptidy a depsipeptidy s protirakovinovým potenciálom: Zdroje z morských živočíchov, Marine Drugs 2012, 10, 963-986, DOI: 10,3390/md10050963.
Carroll, J.; Mahony, J.: Antimykobakteriálne peptidy, Bioengineered Bugs 2: 5, s. 241-246, september/október 2011 (https://www.gesundheitsindustrie-bw.dedx.doi.org/10.4161/bbug.2.5.16229).
Rodney, L .: Budúcnosť vývoja peptidov vo farmaceutickom priemysle, PharManufacturing: The International Peptide Review, september 2010.
Vlieghe, P .; Lisowski, V. a kol.: Syntetické terapeutické peptidy: Veda a trh, Drug Discovery Today, zväzok 15, čísla 1/2, január 2010.
Moll, G. N.; Kuipers A., Vries, L. de, Bosma, T., Rink, R.: Biologická stabilizačná technológia pre peptidové lieky: enzymatické zavedenie tioéterových mostíkov, Drug Discovery Today: Technologies, Vo. 6., N0. 1. - 4. 2009, e1-18.