Polymorfizmus génu KIF-6 (liečba statínmi) - Synevo

Všeobecné informácie

Ischemická choroba srdca a jej komplikácie sú jedným z najdôležitejších zdravotných problémov. V posledných dvoch desaťročiach sa početné štúdie pokúšali vytvoriť súvislosť medzi určitými variáciami v sekvenciách DNA (genetické polymorfizmy) a rizikom srdcových chorôb. Tieto variácie zahŕňajú jedinečný nukleotidový polymorfizmus génu kódujúceho proteín v rodine kinezínov (KIF-6), ktorý vedie k nahradeniu tryptofánu arginínom v polohe 719 aminokyselinovej sekvencie (Trp719Arg).

Gén KIF6, ktorý sa nachádza na chromozóme 6p21.2, kóduje kinezín, člen rodiny motorických proteínov zapojených do transportu bunkového „nákladu“ (organely), organel, proteínových komplexov, mRNA - pozdĺž mikrotubulov. Kinesíny pozostávajú z motorickej domény, konzervovanej, s úlohou v doprave, závislej od ATP a nekonzervovanej domény, ktorá sa viaže na „náklad“, majúcu štruktúru „coil-coiled“, ktorá uľahčuje proteínové interakcie (pozri obrázok). Podľa súčasných údajov sa gén KIF6 nevyjadruje na vaskulárnej úrovni, ale na nízkej úrovni v spojivovom tkanive, hrubom čreve, očiach, hltane, mozgu, koži, semenníkoch, orgánoch a tkanivách, ktoré sa nepodieľajú na ateroskleróze. Polymorfizmus Trp719Arg je lokalizovaný na prvom nukleotide kodónu 719 a je definovaný nekonzervatívnou výmenou aminokyselín, ktorá nahradzuje nepolárny zvyšok zásaditým zvyškom, čo ovplyvňuje väzobné miesto „nákladu“. Je známe, že veľa kinesínov sa podieľa na patogenéze chronických stavov, ako je cukrovka typu 2 a Alzheimerova choroba.

polymorfizmus

polymorfizmus

Štruktúra proteínu KIF6 (adaptované od Asbury et al. Science 302: 2130, 2003)

Tento variant génu KIF6 je prítomný v

60% kaukazskej populácie; 7 prospektívnych štúdií (3 kohortné štúdie a 4 randomizované, dvojito zaslepené štúdie s dvoma typmi statínov), ktoré zahŕňali viac ako 50 000 ľudí, preukázalo úzku súvislosť medzi genetickým variantom Trp719Arg KIF-6 a ​​55% nárastom. riziko ischemickej choroby srdca, nezávisle od iných kardiovaskulárnych rizikových faktorov; na druhej strane preukázali, že intenzívna statínová terapia významne znížila počet koronárnych príhod u nosičov tohto variantu, ale nie u neprenášačov 1; 2 .

Príkladom takejto štúdie je WHS (Women Health Study), na ktorej sa zúčastnilo 25 283 kaukazských žien vo veku ≥ 45 rokov, spočiatku zdravých, ktoré boli testované na polymorfizmus rs20455 (Trp719Arg) a 12 rokov sledované na kardiovaskulárne príhody. . V tomto období sa u 953 žien po prvý raz vyvinula koronárna príhoda (infarkt myokardu, revaskularizácia koronárnych ciev, úmrtie na kardiovaskulárne príčiny) alebo cievna mozgová príhoda. Štúdia ukázala, že nosiče alely Arg719 génu KIF6 majú o 34% vyššie riziko infarktu myokardu a o 24% vyššie riziko ischemickej koronárnej choroby srdca v porovnaní so ženami, ktoré túto alelu nemajú. Riziko spojené s prítomnosťou alely Arg719 sa odhadlo po úprave podľa veku a existencie tradičných rizikových faktorov. Spojenie genetického variantu KIF6 so zvýšeným rizikom mozgovej príhody 6 nebolo preukázané .

Spojenie medzi polymorfizmom KIF6 a liečbou statínmi je dôležitým otvorom pre personalizovanú medicínu. Toto zistenie môže byť teda užitočné v snahe prispôsobiť liečbu a motivovať zhodu s pacientmi s alelou Arg719KIF6.

Štúdia CARE (Cholesterol and Recurrent Events) a WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) naznačili významný prínos liečby pravastatínom u nosičov alel Arg719KIF6, s absolútnym znížením rizika o 4,89% v štúdii CARE a 5,49% v štúdii WOSCOPS. U ľudí, ktorí nemajú tento genetický variant, nebol zaznamenaný štatisticky významný prínos liečby pravastatínom, pokiaľ ide o zníženie počtu koronárnych príhod. Ďalej bolo analyzovaných 26 genetických polymorfizmov lemujúcich oblasť KIF6, pričom v týchto dvoch štúdiách nedošlo k nijakej asociácii s ischemickou chorobou srdca. .

PROSPER (prospektívna štúdia pravastatínu u rizikových starších pacientov) - randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia - zahŕňala mužov a ženy vo veku> 70 rokov s už existujúcou koronárnou chorobou srdca alebo s hlavnými rizikovými faktormi a mala s cieľom otestovať hypotézu, že liečba pravastatínom môže znížiť počet hlavných kardiovaskulárnych príhod u tejto kategórie ľudí. Stav nosiča alely Arg719KIF6 bol analyzovaný u 5752 pacientov, ktorí sa zúčastnili štúdie PROSPER; signifikantný rozdiel v počte kardiovaskulárnych príhod sa zistil medzi nosičmi genetického variantu Trp719Arg a neprenášačmi, aj keď u oboch skupín došlo k podobnému zníženiu hladín LDL-cholesterolu; Liečba pravastatínom signifikantne znížila kardiovaskulárne príhody u nosičov s už existujúcim vaskulárnym ochorením bez toho, aby sa zistil terapeutický prínos u nenosičov s už existujúcim vaskulárnym ochorením alebo u tých bez ochorenia (nosiči alebo neprenášači) .

V štúdii PROVE IT-TIMI 22 (Hodnotenie pravastatínom alebo atorvastatínom a infarktová liečba: Trombolýza pri infarkte myokardu 22) bolo genotypizovaných 1778 pacientov s KIF6 a akútnym koronárnym syndrómom a bol skúmaný účinok liečby statínmi v rôznych dávkach na nosiče Arg719 v porovnaní -purtatorii. Zistilo sa, že nosičom Arg719KIF6 prospieva viac z intenzívnej liečby atorvastatínom ako zo strednej liečby pravastatínom ako z tých, ktoré nemajú tento genetický marker (absolútne zníženie rizika o 10% oproti 0,8%). Testovaní pacienti vykazovali podobné zníženie LDL-cholesterolu, triglyceridov a C-reaktívneho proteínu počas liečby, čo naznačuje, že prínos je spôsobený nezávislým mechanizmom. .

Tieto štúdie vzbudzujú záujem o polymorfizmus génu KIF6 ako možný genetický marker citlivosti na infarkt myokardu, koronárnu aterosklerózu a klinickú odpoveď na statíny. Stále však existuje len málo údajov týkajúcich sa génu KIF6 a ním kódovaného proteínu, ktoré by podporovali biologickú vierohodnosť asociácie s rizikom srdcových chorôb.

Stanovenie stavu nosiča Trp719Arg môže pomôcť lekárovi pri presnejšom hodnotení rizika kardiovaskulárnych ochorení a pri personalizácii liečby statínmi. Pre klinickú validáciu testu 1 sú potrebné ďalšie dôkazy .

Odobratý exemplár - príde krv 2 .

Zberová nádoba - vacutainer obsahujúci EDTA ako antikoagulant 2 .

Zozbierané množstvo - 5 ml krvi 2 .

Dôvody zamietnutia skúsiť - použitie heparínu ako antikoagulancia; zrážané alebo hemolyzované vzorky 2 .

Vyskúšajte stabilitu - 7 dní pri 2 - 8 ° C 2 .

Metóda - reťazová polymerizačná reakcia (PCR) 2 .

Podávanie správ a interpretácia výsledkov

Možné sú nasledujúce genotypy KIF6: Trp/Trp, Trp/Arg, Arg/Arg 2 .

Limity a interferencie

V prípade nosičov aj neprenosných alel Arg719 KIF6 musí odhad kardiovaskulárneho rizika brať do úvahy klasické rizikové faktory (fajčenie, obezita, cukrovka, hypertenzia) 2 .

1. Ali J. Prekvapenia genómu a „personalizovanej“ medicíny. In Journal of the American College of Cardiology, 2008, 4: 456-8.

2. Laboratórium Synevo. Konkrétne odkazy na použitú technológiu spracovania 2010. Typ odkazu: Katalóg.

3. O. A. Iakoubova et. al. Asociácia polymorfizmu Trp719Arg v kinezínom podobnom proteíne 6 s infarktom myokardu a ischemickou chorobou srdca v 2 prospektívnych štúdiách. In Journal of the American College of Cardiology, 2008, 4: 436-442.

4. O. A. Iakoubova et. al. Polymorfizmus KIF6 Trp719Arg a účinok liečby statínmi u starších pacientov: výsledky zo štúdie PROSPER. Iakoubova, Olga A. In European Journal of Cardiovascular Prevention & Rehabilitation: August 2010 - Volume 17 - Issue 4 - pp 455-461.

5. O. A. Iakoubova et. al. Polymorfizmus v géne KIF6 a prínos zo statínov po akútnych koronárnych syndrómoch. In Journal of the American College of Cardiology, 2008, 4: 449-455.

6. Shiffmann D a kol. Variant člena rodiny Kinesin 6 je v štúdii Women’s Health spájaný s ischemickou chorobou srdca. In Journal of the American College of Cardiology, 2008, 4: 444-448.