PRÍKLAD ANTIDEPRESSIVY FLUOXETÍN (FLUKTIN) - telegram lieku

Na liečbu depresie sa používajú chemicky heterogénne látky, ktorých princíp je založený predovšetkým na zvýšení koncentrácie monamínu v synaptickej štrbine nervových zakončení v CNS. Zostáva zistiť, či to samotné vysvetľuje účinok látok, alebo či skutočný mechanizmus účinku predstavuje modulačný vplyv na monamínové receptory alebo „postreceptorové účinky“. Antidepresíva vedú k zvýšeniu koncentrácie monamínov buď inhibíciou ich rozkladu (inhibítory MAO), alebo ich spätným vychytávaním v presynaptických nervových zakončeniach (tricyklické a iné antidepresíva). Inhibítory spätného vychytávania majú rôzne špecifičnosti pre jednotlivé monamíny (dopamín, serotonín, norepinefrín), ale z nich nemožno odvodiť žiadnu špecifickosť ohľadne indikácie. Väčšinou inhibujú spätné vychytávanie norepinefrínu, niektoré v menšej miere aj serotonínu.

Fluoxetín (FLUCTIN) je k dispozícii od apríla toho istého roku. Uvedenie na trh sprevádzali nekritické redakčné príspevky v laických médiách: „Už žiadne smutné“, „Psychodrops“ (Esquire), „Vzal som si šťastnú pilulku. Nebo mi ju dalo“ (Bunte).

ÚČINKY: Bicyklický fluoxetín primárne inhibuje nervové spätné vychytávanie serotonínu v presynaptických nervových zakončeniach. In vitro je tento účinok výraznejší ako pri zimelidíne (NORMUD, s výnimkou obchodu) a porovnateľný s účinkom fluvoxamínu (FEVARIN) a klomipramínu (ANAFRANIL), in vivo, avšak 7-krát, 25-krát a 40-krát výraznejšie. Vychytávanie noradrenalínu a dopamínu nie je ovplyvnené in vivo. Aj keď je spätné vychytávanie serotonínu okamžite inhibované, antidepresívne účinky je možné preukázať iba s latenciou týždňov. Fluoxetín nemá afinitu k alfa alebo beta receptorom alebo k acetylcholínu, serotonínu, histamínu, dopamínu a GABA receptorom. Nedochádza k „down-regulácii“ beta receptorov, možnému mechanizmu účinku tricyklických antidepresív, ale pravdepodobne k serotonínovým receptorom.

Analgetické a hypotermické účinky fluoxetínu boli preukázané v pokusoch na zvieratách, ale nemajú klinický význam. Trvanie spánku REM sa skracuje spôsobom závislým od dávky. Bez rozvoja tolerancie dochádza k reverzibilnému úbytku hmotnosti. Plazmatické hladiny hormónov hypofýzy FSH, LH, STH a prolaktínu zostávajú nedotknuté. Plazmatická hladina kortizolu stúpa pravdepodobne zvýšením hladiny faktora uvoľňujúceho kortikotropín v systéme portálnej žily hypofýzy. Okrem diskrétneho zníženia srdcovej frekvencie nemá fluoxetín znateľný vplyv na srdce a krvný obeh, ale súčasné použitie tryptofánu (KALMA et al., S výnimkou obchodu) spôsobilo zníženie krvného tlaku.1.2 Pri fluoxetíne sa opakovane pozorovala znížená chuť do jedla a výrazný úbytok hmotnosti.6.8

CHARAKTERISTIKA: Fluoxetín sa dobre vstrebáva bez ohľadu na príjem potravy, biologická dostupnosť je 72%. Maximálne plazmatické koncentrácie sa zistia po 6 - 8 hodinách. Pri dlhodobej liečbe dosiahnu plazmatické hladiny „rovnovážneho stavu“ až po 2 - 4 týždňoch. Asi 94% fluoxetínu sa viaže na plazmatické bielkoviny, distribučný objem 20 - 40 l/kg odráža výraznú väzbu na tkanivo.

Fluoxetín sa rozsiahle metabolizuje v pečeni, aj keď väčšina metabolitov ešte nebola chemicky definovaná. Najdôležitejším metabolitom je desmetyl-fluoxetín, ktorý tiež špecificky inhibuje spätné vychytávanie serotonínu. Po podaní rádioaktívne značeného fluoxetínu sa 60% aktivity objaví v moči a 16% v stolici. Polčas eliminácie fluoxetínu je 1 - 4 dni, desmetyl-fluoxetínu približne 7 dní.

Polčas vylučovania by sa nemal predlžovať v starobe alebo s poškodením funkcie obličiek; v prípade dysfunkcie pečene je však potrebné zníženie dávky. Nie sú k dispozícii údaje o dialýze, prechode do materského mlieka alebo do fetálneho obehu.1

ÚČINNOSŤ: Účinnosť fluoxetínu sa skúmala hlavne u ambulantných pacientov so stredne závažnými príznakmi unipolárnej endogénnej depresie. Kontrolované štúdie zvyčajne trvali 6 týždňov a účinnosť sa kontrolovala pomocou skóre (Hamilton Rating Scale, Raskin Depression Scale, Covi Anxiety Scale, Clinical Global Impression). Zlepšenie depresívnych symptómov bolo zistené pomerne rovnomerne ako u klasických tricyklických antidepresív u približne 70% pacientov. Je pozoruhodné, že 30-50% ľudí liečených antidepresívami a až 60% pacientov užívajúcich placebo predčasne ukončilo štúdie pre nedostatok účinku alebo rušivé účinky.

Naproti Imipramín V niekoľkých štúdiách (TOFRANIL) má fluoxetín približne rovnaký účinok na globálne depresívne príznaky; Na rozdiel od imipramínu však nie sú vždy lepšie ovplyvnené jednotlivé kritériá, ako sú poruchy spánku alebo príznaky úzkosti, ako placebo.3.4 Významný účinok imipramínu v porovnaní s placebom sa preukázal už po 2 týždňoch, fluoxetínu až po 6 týždňoch. Medzi týmito dvoma liekmi nie je žiadny rozdiel v globálnej účinnosti, ale imipramín má zvyčajne výhody a na rozdiel od fluoxetínu zlepšuje poruchy spánku.5

Amitriptylín (SAROTS a ďalší; 50 - 200 mg) má tiež výhody pre jednotlivé kritériá v porovnaní s 40 - 80 mg fluoxetínu s rovnakým zlepšením globálnych symptómov.6. Aj tu sú nevýhody fluoxetínu pri ovplyvňovaní porúch spánku.7.

Naproti Doxepin (APONAL, SINQUAN; v priemere 230 mg) fluoxetín (v priemere 70 mg) rovnako dobre zlepšuje depresívne príznaky a príznaky úzkosti. Účinok nastupuje pomalšie ako pri liečbe Doxepinom.1

V porovnaní s Trazodón (THOMBRAN; 50 - 400 mg), Hamiltonova stupnica a klinický globálny dojem sú menej ovplyvnené 20 - 60 mg fluoxetínu po 3 týždňoch. Po 6 týždňoch už nie je žiadny rozdiel v účinnosti.8. U starších pacientov (nad 60 rokov) účinkuje fluoxetín 20 - 80 mg rovnako dobre ako tricyklické antidepresíva (doxepín, imipramín, amitriptylín v rozmedzí 50 - 300 mg). Z dôvodu nižšieho výskytu anticholinergných interferujúcich účinkov sú prerušenia liečby menej časté v skupine s fluoxetínom (32/136 oproti 45/131).9

Pozitívne účinky na choroby s panickými reakciami a obsedantno-kompulzívnymi príznakmi boli zatiaľ hlásené iba v nekontrolovaných štúdiách na malom počte pacientov.12.13 Dlhodobé účinky fluoxetínu u pacientov s endogénnou depresiou boli skúmané iba v otvorenej štúdii s rovnakou mierou recidívy a dobou recidívy ako u imipramínu.1

DÁVKA: Fluoxetín bol testovaný v širokom rozmedzí dávok: 5 mg *, 20 mg a 40 mg denne účinkuje rovnako dobre po 2 - 5 týždňoch. 60 mg denne nie je účinnejšie, ale vedie k prerušeniu liečby výrazne častejšie.10.11 Dávky vyššie ako 40 mg/deň nemožno odôvodniť.

* Kapsuly FLUCTIN s 20 mg účinnej látky nie sú deliteľné.

fluoxetín

NEŽELANÉ ÚČINKY: Odrážajú stimulačné účinky fluoxetínu. Najčastejšie s 10–25% sú nauzea (25%), zvracanie, nervozita, nespavosť, bolesti hlavy, tremor, úzkosť, závraty, potenie a hnačky (10%), ktoré pripomínajú „sérotonínový syndróm“ a v 2-4 % viedlo k prerušeniu liečby. Bolo popísané spustenie panických reakcií, manických fáz a psychotických reakcií (asi 1%), v ojedinelých prípadoch aj mozgové záchvaty, extrapyramídové motorické poruchy a samovražedné sklony.18,19,21

Anticholinergické poruchy sa vyskytujú menej často ako pri tricyklických antidepresívach: sucho v ústach (10%), zápcha (5%), poruchy zraku (3%), ako aj hypotenzia, palpitácie, poruchy močenia a porucha sexuálnych funkcií (každé 1%). Na rozdiel od tricyklických antidepresív fluoxetín znižuje chuť do jedla (10%) a vedie k chudnutiu. Pri srdcových poruchách bol popísaný iba diskrétny pokles srdcovej frekvencie, dokonca aj v súvislosti s intoxikáciami došlo iba k nešpecifickým zmenám na EKG bez blokových obrazov alebo arytmií. Nežiaduce účinky na obličky a krvotvorný systém ešte neboli opísané, fosfolipoidóza na sietnici a pľúcach bola opísaná iba v pokusoch na zvieratách.

Nie sú skúsenosti s používaním v gravidite. Pri pokusoch na zvieratách sa nepreukázali žiadne teratogénne účinky. Boli hlásené prípady intoxikácie maximom 3 000 mg spojené s mozgovými záchvatmi, nevoľnosťou, vracaním, agitáciou, mániou, nespavosťou a tremorom. Z 38 hlásení sú 2 úmrtia.

INTERAKCIE: Fluoxetín inhibuje metabolizmus hexobarbitalu a etinamátu. Vyššie dávky predlžujú polčas diazepamu (VALIUM et al.). V prípade lítia bola v prípade opísaná encefalopatia.14 Pravdepodobne inhibíciou svojho metabolizmu môže fluoxetín významne zvýšiť plazmatickú hladinu súčasne podávaných tricyklických antidepresív s rizikom zvýšenia nepriaznivých účinkov.15 V kombinácii s L-tryptofánom sa vyskytli opakované toxické reakcie s trasením, palpitáciami, bolesťami hlavy, nepokojom, nevoľnosťou a nepokojom.16 O ťažkých, toxických reakciách ? tiež v zmysle „serotonínového syndrómu“, ktorý má čiastočne za následok smrť? bolo hlásené v súvislosti s IMAO. IMAO sa majú podávať najmenej 5 týždňov po liečbe fluoxetínom.17

ZÁVER: Fluoxetín (FLUCTIN) je bicyklické antidepresívum s dlhodobým účinkom a farmakologicky aktívnymi metabolitmi. Funguje rovnako dobre ako klasické tricyklické lieky (imipramín [TOFRANIL], amitriptylín [SAROTEN atď.], Doxepín [APONAL, SINQUAN]). Nástup účinku sa však oneskoruje. Poruchy spánku nie sú ovplyvnené a príznaky úzkosti sú ovplyvnené menej.

Anticholinergické rušivé účinky sú menej výrazné ako pri tricyklických antidepresívach, ale častejšie sa vyskytujú centrálne stimulačné účinky v zmysle sérotonínového syndrómu. Je tiež známe, že inhibítor spätného vychytávania serotonínu zimelidín (NORMUD), ktorý bol preto stiahnutý z trhu, sa vyskytuje častejšie, v niektorých prípadoch závažnými imunologickými poruchami, ako sú vyrážky, chrípkové obrazy a artralgie. Opatrnosť sa tiež javí ako vhodná z dôvodu syndrómu eozinofílie-myalgie, ktorý môže byť spôsobený zmeneným rozpadom serotonínu. Vzhľadom na pomerne nepriaznivý profil účinkov a potenciálne nebezpečnejšie rušivé účinky hodnotíme pomer rizika a prínosu ako negatívny v porovnaní s klasickými tricyklickými antidepresívami.

Táto publikácia je chránená autorskými právami. Duplikácia, ukladanie a spracovanie v elektronických systémoch je povolené iba so súhlasom arznei-telegram ®.