Príliš málo polyvalentných imunoglobulínov
Používame cookies, aby sme neustále rozvíjali DAZ.online a prispôsobovali sme ho stále lepšie vašim potrebám. DAZ.online je financovaný z reklamy a na to sú nastavené aj cookies. Preto je použitie stránky možné iba so súhlasom s použitím cookies. Podrobnosti o používaní súborov cookie nájdete v našich zásadách ochrany osobných údajov.
Súbory cookie používame na zlepšenie vášho zážitku a doručenie personalizovaného obsahu. Financuje nás reklama, ktorá tiež potrebuje súbory cookie. Preto pre používanie DAZ.online musíte súhlasiť s používaním cookies.
„Škoda! Ale DAZ.online sa bez cookies úplne nezaobíde, okrem iného aj preto, že sa financujeme z výnosov z reklamy. Preto bez tohto súhlasu momentálne nemôžete používať DAZ.online.
Je nám ľúto, ale bez súhlasu s použitím súborov cookie nemáte prístup k stránke DAZ.online.
- DAZ.online
- DAZ/AZ
- DAZ 38/2018
- Príliš málo polyvalentov .
Zúženia dodávok
Zvyšujúci sa dopyt po celom svete už teraz spôsobuje problémy s dodávkami
Prieskum z USA pôsobivo preukázal, ako sa trh s polyvalentnými imunoglobulínmi zvýšil od roku 2003 o 9% ročne, takže v roku 2012 sa dosiahla celková spotreba 48,8 tony. Veľká časť z týchto množstiev sa použila hlavne v neurológii (41,4%), nasledovala alergológia/imunológia (23,3%), hematológia/onkológia (16%), transplantačná medicína (4,7%) a dermatológia (3,1%). Z hľadiska indikácií to bola primárne chronická zápalová demyelinizačná polyneuropatia (CIDP), primárna imunodeficiencia (PID) a chronická alebo akútna idiopatická trombocytopenická purpura (ITP) (tabuľka 1) [5].
Skratky sú vysvetlené v texte
Prieskumy z Talianska tiež preukázali, že potreba IgG pri subkutánnej aj intravenóznej liečbe za posledných niekoľko rokov neustále rástla. Z pohľadu autorov je pozadie rôznorodé, ale zakladá sa predovšetkým na dvoch základných aspektoch:
- Oficiálny súhlas s použitím v CIDP nakoniec dal terapeutom príležitosť liečiť pacientov relatívne vysokými dávkami, ako je uvedené.
- Zvyšujúce sa poznatky získané prostredníctvom rôznych publikácií o výhodnom použití IVIG stanovujú nové štandardy toho, ako môže IVIG viesť k pozitívnym liečebným procesom (tabuľka 2) [4, 7]. Je však potrebné poznamenať, že pri určitých indikáciách, ako je Alzheimerova choroba, sú údaje v súčasnosti nedostatočné na to, aby ospravedlnili široké použitie IVIG.
Tab. 2: Dávkovanie súvisiace s indikáciou a návod na použitie v súvislosti s intravenóznymi polyvalentnými imunoglobulínmi (upravené z [7])
Guillain-Barrého syndróm
Guillain-Barrého syndróm (GBS) je jednou z najbežnejších príčin akútnej svalovej slabosti. Patofyziologicky sú zrejmé IgG protilátky proti gangliozidom GM 1, GD 1b a GD 1a. Ak sa v tejto súvislosti zaznamenajú nielen končatiny, ale aj dýchacie nervy, je nevyhnutné zahájenie umelej ventilácie. Riziko úmrtnosti postihnutých je pomerne vysoké na úrovni 4 až 15%.
Okrem plazmaferézy je metódou voľby metóda IVIG, ktorá je v štúdii van der Merche et al. bol významne lepší ako plazmaferéza (34%) s mierou odpovede 53%. Aj keď iné štúdie nedokázali v rovnakom rozsahu zistiť nadradenosť liečby IVIG, je podávanie IVIG podstatne jednoduchšie, bezpečnejšie a v priamom porovnaní je spojené s menším počtom komplikácií pre pacienta. Preto je pre nemocnicu povinné udržiavať dostupné IVIG množstvo na ošetrenie GBS (0,4 g/kg/deň počas piatich dní) [3, 7, 8].
Chronická zápalová demyelinizačná polyneuropatia
Chronická zápalová demyelinizačná polyneuropatia (CIDP) je získané imunitne spojené ochorenie periférneho nervového systému spojené s postupnou svalovou slabosťou, areflexiou a senzorickými poruchami v priebehu týždňov. Na rozdiel od Guillain-Barrého syndrómu rozlišuje CIDP pomalý nástup, ale zároveň aj kontinuálne progresívny priebeh ochorenia.
Prostriedkami voľby sú plazmaferéza, použitie kortikosteroidov a IVIG. Najmä podávanie IVIG 2 g/kg telesnej hmotnosti počas (dvoch až) piatich dní je spojené s výhodným zlepšením všetkých motorických obmedzení po približne siedmich až desiatich dňoch, ktoré dosiahne svoje maximum po približne štyroch až šiestich týždňoch. Miera odpovede na liečbu IVIG je veľmi vysoká, 70 až 80%. Avšak u viac ako polovice pacientov je dlhodobá terapia i. v. alebo s. c. s 0,4 až 1 g/kg telesnej hmotnosti každé dva až šesť týždňov počas troch až štyroch rokov, ktorým sa nedá vyhnúť [3, 7, 8].
Multifokálna motorická neuropatia
Multifokálna motorická neuropatia (MMN) je tiež chronické neurologické ochorenie, ktoré postupuje pomaly. Typická je distálna asymetrická slabosť končatín. Trvalo lokalizované čiastočné blokovanie motora je zvláštnym znakom tohto ochorenia. 40 až 80% postihnutých má IgM protilátky v sére proti gangliozidu GM 1 (menej proti GM 2 a GD 1a).
Pomocou IVIG (dávka: 2 g/kg telesnej hmotnosti počas dvoch až piatich dní) možno u približne 80% pacientov dosiahnuť porovnateľné rýchle zlepšenie svalovej slabosti. Pretože však tento účinok trvá iba dočasne, udržiavacia liečba (napr. 2 g/kg telesnej hmotnosti každé štyri až osem týždňov), t. v. Je to potrebné niekoľko rokov, kým účinnosť postupne neklesne [3, 7, 8].
Kawasakiho syndróm
Kawasakiho syndróm je akútna vaskulitída, ktorá sa vyskytuje už v detstve a prejavuje sa horúčkou a mukokutánnymi zápalmi. Toto ochorenie bolo pôvodne diagnostikované u japonských detí, u ktorých sa v dôsledku vaskulitídy vyvinuli srdcové choroby (napr. Aneuryzma koronárnych artérií alebo dilatácia).
Štandardnou terapiou je IVIG podávanie 2 g/kg telesnej hmotnosti ako jednorazová infúzia v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou 80 až 100 mg/kg/deň, pretože to znižuje riziko aneuryzmy z 25% na 5% [8].
Idiopatická trombocytopenická purpura
Idiopatická trombocytopenická purpura (ITP) je autoimunitné ochorenie, ktoré vedie k nízkemu počtu krvných doštičiek v plazme. Vytvorené protilátky sú namierené primárne proti glykoproteínom IIb/IIIa a Ib/IX, ako aj proti glykolipidom na povrchu krvných doštičiek. Ak počet krvných doštičiek klesne pod 20 000 na μl, môže byť výsledkom vážne vnútorné krvácanie a dokonca intrakraniálne krvácanie. Liečba IVIG (akútna: 0,8 až 2 g/kg/deň počas dvoch dní) je účinná u viac ako 85% postihnutých, dosahuje okolo 65%, čím sa vrátia normálne hodnoty trombocytov ≥ 150 000/µl. Účinky sú však prechodné, preto je potrebné zabezpečiť opakované dávky IVIG (0,4 až 0,8 g/kg každé dva až osem týždňov) [8].
Porovnanie prípravkov IVIG a SCIG
Ak sa porovnajú komerčne dostupné imunoglobulínové prípravky v Nemecku (tabuľky 4 a 5), je zrejmé, že okrem rôznych koncentrácií, veľkostí balenia a podmienok skladovania existujú aj rozdiely v povolenom spektre indikácií. Harmonizáciu v tejto súvislosti však bude musieť Európska agentúra pre lieky (EMA) očakávať v budúcom roku, takže všetky prípravky IVIG (tabuľka 4) budú mať v dohľadnej dobe rovnaké indikácie. Zloženie (napr. Distribúcia podtriedy IgG) prípravkov sa veľmi blíži priemeru populácie, zatiaľ čo cielené kroky čistenia by mali zabezpečiť najnižší možný podiel polymérnych agregátov IgG a IgA a neprítomnosť hemolyzínov a prekalikreínových aktivátorov [6].
Poznámka: Obsah IgG1 v prípravkoch sa pohybuje medzi 57% - 71,2%, obsah IgG2 medzi 21,3 - 37%, obsah IgG3 medzi 2,4 - 4,5% a obsah IgG4 medzi 1,78 - 3,1% z celkového obsahu IgG. Najdlhší polčas má podtriedu IgG1 (približne 21 dní), po ktorej nasleduje IgG2 (približne 20 dní) a IgG3 (približne 7 dní). Indikácie:1: Substitučná terapia u dospelých, detí a dospievajúcich (vo veku 2 - 18 rokov); 1.1: choroby primárnej imunitnej nedostatočnosti so zhoršenou tvorbou protilátok; 1.2: Hypogamaglobulinémia a opakujúce sa bakteriálne infekcie pri CLL, MM alebo po alogénnom PBSCT; 1.3: vrodený AIDS s opakujúcimi sa bakteriálnymi infekciami; 2.1: Primárna ITP, ak existuje vysoké riziko krvácania alebo pre-OP na korekciu počtu krvných doštičiek; 2.2: Guillain-Barreov syndróm; 2,3: Kawasakiho syndróm; 2.4: chronická zápalová demyelinizačná polneuropatia (CIDP); 2,5: multifokálna motorická neuropatia; AVK: maloobchodná cena v lekárni
Ak existuje selektívny nedostatok IgA, existuje riziko anafylaktického šoku, keď sa podáva IVIG obsahujúci IgA, pretože makromolekulárne komplexy sa vyskytujú prostredníctvom anti-IgA protilátok. Vďaka svojmu extrémne nízkemu obsahu IgA (® prostriedok voľby [6].
kompatibilita
Spravidla sú prípravky IVIG dobre tolerované, ak sú dodržané stanovené rýchlosti infúzie. Tromboembolické príhody sa vyskytujú hlavne vtedy, keď existuje niekoľko kardiovaskulárnych rizikových faktorov [11]. Pokiaľ ide o použité stabilizátory, je potrebné vziať do úvahy, že v závislosti od použitého prípravku sa používa sorbitol (jaskynná intolerancia fruktózy), glukóza, maltóza alebo glycín [6].
U pacientov s vysokými požiadavkami na IgG môžu hrať dôležitú úlohu špeciálne faktory, ako napríklad najnižší možný obsah izoaglutinínu, ktorý sa dá v konečnom dôsledku dosiahnuť zavedením špeciálnej stĺpca pre imunoafinitnú chromatografiu [1].
(Čiastočná) ústavná starostlivosť v nemocnici
Nemocničné lekárne a nemocničné zásobovacie lekárne (KVA) sa môžu dohodnúť na nákupných podmienkach priamo s výrobcom liekov.
Vzhľadom na vysoké ročné objemy nákupov na IVIG sú priemerné ceny okolo 38 až 40 eur/g (vrátane DPH) v nemocniciach s maximálnou starostlivosťou v posledných rokoch úplne bežné, čo sa priamo odráža v ďalších poplatkoch stanovených Inštitútom pre výpočet poplatkov (InEK) a v súčasnosti pokrýva úhradu v gramových triedach (triedy g) v závislosti od kódu OPS (kľúč operácie a postupu, OPS) v kontexte (čiastočne) stacionárnej spotreby (tabuľka 6).
* obmedzené úhrady (napr. pediatria)
V porovnaní s oficiálnou predajnou cenou farmaceutickej spoločnosti (ApU) mínus 7% zľava výrobcu v súlade s oddielom 130 a SGB V, zodpovedá táto predajná cena v nemocniciach hotovostnej zľave viac ako 50% v porovnaní s predajnou cenou farmaceutickej spoločnosti.
Najmä v posledných dvoch rokoch však možno pozorovať čoraz napätejšiu situáciu v dodávkach nemocníc, pretože farmaceutický priemysel je na jednej strane s prihliadnutím na lepšie marže v ambulantnej oblasti, na druhej strane na pozadí zvyšujúceho sa globálneho dopytu (napr. USA, Ázia) sa čoraz menej zaujíma o zľavnené predajné ceny v Nemecku.
Spoločnosť Shire viedla nedávno k značnej neistote pri ústnom komunikovaní. Veľká nákupná komunita deviatich univerzitných nemocníc môže očakávať, že v budúcom roku 2019 bude v porovnaní s dohodnutým množstvom v roku 2018 k dispozícii asi o 40% menej imunoglobulínových množstiev (IVIG). Pozadím je víťazná ponuka v Kanade, ktorá vedie k veľmi veľkému množstvu dodávok a ktorá bude teraz na rok 2019 stiahnutá z medzinárodného trhu. Pretože spoločnosť Shire's Kiovig ® je mimoriadne vysoko predávaný produkt, dá sa predpokladať, že ostatní farmaceutickí výrobcovia nebudú môcť v žiadnom prípade kompenzovať stiahnutie spoločnosti Shire, najmä preto, že mesačné kvóty množstva IgG na výrobcu sú už pravidlom.
Výhľad na rok 2019
V súčasnosti vyvstáva otázka, ako je možné zvládnuť predvídateľné obmedzenia dodávok v Nemecku vzhľadom na rastúci dopyt po IgG, ktorý je všade rozpoznateľný. Aby toho nebolo málo, neočakáva sa, že by ambulantný sektor v Nemecku rozšíril aj sortiment IgG, pretože množstvá IgG na globalizovanom trhu boli medzinárodne aktívnymi farmaceutickými spoločnosťami alokované pomerne intransparentne.
Čo to znamená pre starostlivosť o pacienta v Nemecku v nasledujúcom roku? Za predpokladu, že väčšina aplikácií IgG (IVIG a SCIG) nielenže dosiahne úroveň roku 2018, ale sa ešte zvýši, predpokladaná obmedzená škála výrobkov znamená, že aplikácie IgG budú rozdelené do dávok.
DGN: Problémy s CIPD a MNN
Nemecká spoločnosť pre neurológiu (DGN) komentuje blížiace sa úzke miesta ponuky takto:
Intravenózne imunoglobulíny (IVIG) hrajú dôležitú úlohu v neurológii pri liečbe autoimunitných ochorení.
The Guillain-Barrého syndróm Pravdepodobne nepredstavuje žiadny problém v akútnych prípadoch z dôvodu časovo obmedzeného podania, ale chronické varianty polyneuritídy áno.
The chronická zápalová demyelinizačná polyneuropatia (CIDP) je najbežnejšia chronická imunitne sprostredkovaná polyneuropatia - tu sú na výber kortikosteroidy alebo IVIG. IVIG sa spočiatku podáva v dávke 2 g/kg telesnej hmotnosti počas dvoch až piatich dní, po ktorej nasleduje udržiavacia liečba v dávke 1 g/kg telesnej hmotnosti každé tri až štyri týždne. Napriek vyššiemu riziku vedľajších účinkov kortikosteroidov sa mu bude musieť v prípade prekážky vyhnúť - v neprospech pacienta.
V multifokálna motorická neuropatia (MMN) - imunitne sprostredkovaná, čisto motorická, asymetrická a distálne zvýraznená periférna neuropatia s vodivými blokmi - Kiovig® od spoločnosti Shire je jediný schválený imunoglobulínový prípravok. Pretože títo pacienti vyžadujú dlhodobú liečbu a alternatívne kortikosteroidy alebo plazmaferéza nepomáhajú, treba sa obávať úzkeho miesta.
Ďalšie možné indikácie pre IVIG v neurológii sú myozitída, myastenické syndrómy a roztrúsená skleróza. Pri autoimunitnej encefalitíde sa pôvodne podáva 0,4 g/kg telesnej hmotnosti/deň päť po sebe nasledujúcich dní, potom sa podáva raz mesačne. Pre všetky tieto indikácie nie je IVIG prvou voľbou, takže sa neočakávajú žiadne problémy.
Očakáva sa, že s rastúcim dopytom a obmedzenou ponukou budú ceny v nemocniciach v roku 2019 výrazne stúpať. Už teraz je zrejmé, že od 1. januára 2019 budú ceny od 48 do 60 eur za gram (vrátane DPH) pravidlom. Už je potrebné pracovať na tom, aby sa zabezpečilo, že predtým vyhodnotené dodatočné poplatky (ZE) (tabuľka 6) za polyvalentné IgG sa upravia vopred alebo sa prevedú na nevyhodnotené ďalšie poplatky v roku 2019, pretože tieto by miestnym nemocniciam poskytli príležitosť na dynamické zmeny nákupných cien. vedieť rýchlejšie vyjednávať so zdravotnými poisťovňami. Vzrušujúcou otázkou je, či Nemecká spoločnosť pre neurológiu (DGN) dokáže tento vývoj akceptovať a ako sa na neho pripraví v roku 2019. Jediným svetlým bodom v súčasnosti je čoraz väčšie využitie centier plazmaferézy po celom svete, čo si však vyžaduje čoraz väčší počet darcov. O výslednom možnom znížení nákupných cien za gram od roku 2020 alebo neskôr sa dá len špekulovať. Paralelné zvýšenie odmeňovania darcov by napokon mohlo vytvoriť nové štandardy. |
[1] Bellac CL, Hottiger T, Jutzi MP a kol. Úloha izoaglutinínov pri intravenóznej hemolýze súvisiacej s imunoglobulínmi. Transfúzia 2015; 55: 13–22
[2] Flachenecker P. Epidemiológia neuroimunologických chorôb. J Neurol 2006; 253 (Suppl 5): V/2-V/8
[3] Gurcan HM, Ahmed AR. Účinnosť rôznych intravenóznych terapií imunoglobulínom, protokoly pri autoimunitných a chronických zápalových poruchách. Ann Pharmacother 2007; 41: 812-23
[4] Quinti I, Coluzzi S, Pulvirenti F a kol. Polyvalentné imunoglobulíny: výzvy a perspektívy. Blood Transfus 2013; 11 (Suppl 4): 40-44
[5] Robert P, Hotchko M. Využitie polyvalentného imunoglobulínu podľa indikácie v USA, 2012. Kvantitatívna analýza použitia polyvalentného imunoglobulínu (intravenózne a subkutánne) podľa lekárskej indikácie v USA v roku 2012. Transfúzia 2015; 55: 6–12
[6] Scholze K, Fenske D. Porovnanie intravenóznych imunoglobulínov. Hospital Pharmacy 2009; 30: 298-304
[7] Stangel M, Gold R. Použitie intravenóznych imunoglobulínov v neurológii. Neurológ 2011; 415-420
[8] Stangel M, Pul R. Základné princípy liečby intravenóznym imunoglobulínom (IVIg). J Neurol 2006; 253 (Suppl 5): V/18-V724
[9] Stump SE, Schepers AJ, Jones AR a kol. Porovnanie stratégií dávkovania založených na hmotnosti intravenózneho imunoglobulínu u pacientov s hematologickými malignitami. Pharmacotherapy 2017; 37: 1530-1536
[10] Tumani H. Zriedkavé indikácie liečby IVIG pri neurologických ochoreniach na základe kazuistík a malých štúdií. J Neurol 2006; 253 (Suppl 5): V/66-V/69
[11] Wittstock M, Zettl UZ. Nežiaduce účinky liečby intravenóznymi imunoglobulínmi pri neurologických ochoreniach. J Neurol 2006; 253 (Suppl 5): V/75-V/79