Regulačné mechanizmy absorpcie neurálnej glukózy Max-Planck-Gesellschaft
úvod
Obezita a súvisiace sekundárne choroby (napr. Kardiovaskulárne choroby a diabetes mellitus) v súčasnosti dosiahli epidemické rozmery. Na celom svete žije viac ako miliarda dospelých s nadváhou, z toho najmenej 300 miliónov obéznych [1]. Zatiaľ čo v roku 1980 bol celosvetový výskyt obezity (tiež známej ako obezita) u mužov 4,8% a u žien 7,9%, za posledné tri desaťročia sa takmer zdvojnásobil (9,8% u mužov a 13,8% u žien Ženy, 2008) [2]. Obezita teda predstavuje jednu z najväčších sociálnych, lekárskych a ekonomických výziev pre našu spoločnosť (Obr).
Obr: Prevalencia obezity (BMI ≥ 30 kg/m2) u mužov a žien v rokoch 1980 a 2008. * Horná príjmová skupina. BMI alebo Body Mass Index nastavuje telesnú hmotnosť vo vzťahu k veľkosti tela.
Už niekoľko rokov sa výskum obezity čoraz viac zameriava na mozog. Skúmanie génov, ktoré súvisia s indexom telesnej hmotnosti (BMI) človeka, ukazuje, že väčšina z týchto génov je zodpovedná za metabolické procesy v mozgu [3]. Okrem toho množstvo dedičných metabolických chorôb, ktoré sú založené na zmenách v jednotlivých génoch a vedú k nadváhe a obezite, ukazujú, že postihnuté gény sú takmer výlučne aktívne v nervových bunkách mozgu. B. regulovať príjem potravy [4].
Nervové bunky (neuróny) sú kvôli udržaniu svojej funkcie závislé od glukózy a metabolizmus mozgu závisí od adekvátneho transportu glukózy z krvi. Na tento účel dodávajú špeciálne transportné proteíny mozgu glukózu, ktorá je jeho najdôležitejším nosičom energie. Transportný proteín GLUT1 sa nachádza na vaskulárnych bunkách hematoencefalickej bariéry, čo zaisťuje transport glukózy cez bariéru hematoencefalickej bariéry. Zmeny v tomto transportéri glukózy môžu viesť k značnému poškodeniu neuronálnych funkcií. Ak je funkcia GLUT1 obmedzená, ako je to pri syndróme deficitu GLUT1, prejaví sa to mozgovými záchvatmi, oneskorením psychomotorického vývoja a komplexnými poruchami pohybu [5].
Vplyv diéty s vysokým obsahom tukov na absorpciu nervovej glukózy
Diéta s vysokým obsahom tukov môže rýchlo viesť k trvalému zhoršeniu energetickej a glukózovej rovnováhy v tele [6]. Pri pokusoch na zvieratách vedci dokázali, že aj krátkodobá strava s vysokým obsahom tukov vedie k drastickému zníženiu transportéra glukózy GLUT1 na hematoencefalickej bariére. Iba tri dni po začiatku diéty s vysokým obsahom tukov sa množstvo GLUT1 znížilo až o 50 percent. Pomocou zobrazovacej metódy emisnej počítačovej tomografie sa potom určili kvantitatívne hodnoty metabolizmu mozgu. Merania preukázali významné zníženie absorpcie glukózy, najmä v oblastiach zodpovedných za reguláciu homeostázy energie (Obr).
Obr. 2: Reprezentatívna ilustrácia oblastí so zníženým príjmom glukózy po troch dňoch diéty s vysokým obsahom tukov. Modro-biele oblasti vykazujú špecifické oblasti s výrazne zníženým príjmom glukózy.
Ďalší výskum ukázal, že zvýšené hladiny nasýtených mastných kyselín, ako napr B. kyselina palmitová akútne narušila transport glukózy vaskulárnych bunkách. Je zaujímavé, že množstvo GLUT1 na hematoencefalickej bariére sa vrátilo do normálu po jednom mesiaci.
VEGF ako regulátor rovnováhy neurálnej glukózy
Na testovanie toho, či zníženie GLUT1 na hematoencefalickej bariére vedie k zvýšenému uvoľňovaniu VEGF bez ohľadu na stravu s vysokým obsahom tukov, použili vedci myší model, v ktorom mohli špecificky redukovať GLUT1 vo vaskulárnych bunkách hematoencefalickej bariéry . Zistilo sa, že len pár dní po vypnutí alebo znížení množstva transportéra glukózy GLUT1 vzrástli hladiny VEGF v sére.
V systéme bunkových kultúr s vaskulárnymi bunkami potom vedci dokázali, že VEGF dokázal zvrátiť zníženie transportu glukózy spôsobené kyselinou palmitovou. Myši na diéte s vysokým obsahom tukov, ktorým sa podával rekombinantný VEGF, sa tiež vyšetrili zobrazovaním. Prostredníctvom tohto zásahu mohol in vivo, to znamená, že u živého zvieraťa je možné dosiahnuť normalizáciu absorpcie glukózy v mozgu. To identifikovalo signálnu dráhu VEGF ako dôležitý regulačný mechanizmus pri absorpcii glukózy do mozgu.
V posledných rokoch sa ukázalo, že Alzheimerova choroba úzko súvisí s glukózovým metabolizmom mozgu [9]. Na skúmanie účinku VEGF na toto ochorenie sa makrofágovo špecifické VEGF vyradené myši krížili s myšami, ktoré boli geneticky predisponované k Alzheimerovej chorobe. Tieto myši s Alzheimerovou chorobou nesú ľudské varianty génov spojených s Alzheimerovou chorobou, konkrétne presenilín-1 a amyloidový prekurzorový proteín (APP). Behaviorálne experimenty ukázali, že potomstvo krížených myší malo vážne kognitívne deficity ešte pred objavením sa Alzheimerovej choroby. Po bližšom skúmaní mozgu týchto myší vedci zistili výrazne zvýšené markery neuroinflamácie, zápalu mozgového tkaniva. VEGF produkovaný makrofágmi je preto rozhodujúcim faktorom pri regulácii kognitívnych porúch spojených s Alzheimerovou chorobou.
Sebecký mozog?
Dysregulácia metabolizmu nervovej glukózy má ďalekosiahle následky pre celé telo. Aktiváciou sympatického nervového systému mozog inhibuje sekréciu inzulínu v beta bunkách pankreasu a zabraňuje tak (na inzulíne závislom) absorpcii glukózy vo svalovom a tukovom tkanive [10]. Týmto krokom mozog zabezpečí, že glukóza sa použije predovšetkým na vlastný neuronálny metabolizmus. Strava bohatá na tuky a nasýtené mastné kyseliny akútne znižuje absorpciu glukózy cez hematoencefalickú bariéru, na čo sa mozog snaží pôsobiť proti tomu zvýšeným uvoľňovaním VEGF zápalovými bunkami, perivaskulárnymi makrofágmi. Z dlhodobého hľadiska by to mohlo viesť k chronickým, subakútnym zápalovým reakciám, ktoré charakterizujú choroby spojené s obezitou.
Súhrnne možno vidieť, že aj krátkodobá strava s vysokým obsahom tukov vedie k rýchlej a trvalej zmene metabolizmu. Prezentované výsledky vedú k lepšiemu pochopeniu akútnej metabolickej regulácie v mozgu a ukazujú možné východiská pre vývoj nových liečebných postupov pre sekundárne ochorenia obezity.