Resveratrol, možný spojenec v protinádorovej liečbe; Strana 2 z 2; Časopis Galenus
Rakovina je v súčasnosti jednou z hlavných príčin smrti. Klinické použitie protinádorových liekov tiež spôsobuje vedľajšie účinky. V tejto súvislosti je prioritou objavenie nových protinádorových látok alebo látok, ktoré sa môžu použiť ako adjuvans. Resveratrol je fytoalexín, ktorý sa nachádza hlavne v šupke tmavých plodov. V posledných rokoch bol predmetom mnohých predklinických, klinických, biochemických a epidemiologických štúdií, ktoré potvrdili jeho chemoprotektívny a protinádorový účinok. Aj keď je potrebný ďalší výskum, ktorý to preukáže, potenciálna stratégia prevencie a liečby rakoviny je užívanie resveratrolu ako účinnej látky alebo doplnenie vašej stravy potravinami obsahujúcimi resveratrol.
Kľúčové slová: resveratrol, protinádorové činidlo, chemoprotektívne činidlo
Rakovina predstavuje v súčasnosti jednu z najčastejších príčin smrti. Používanie protinádorových látok je bohužiaľ sprevádzané jeho vedľajšími účinkami. Preto je vývoj nových protinádorových látok a adjuvantných terapeutických látok povinný. Resveratrol je fytoalexín, ktorý sa nachádza v šupke tmavo sfarbeného ovocia. V posledných rokoch bol predmetom predklinických, klinických, biochemických a epidemiologických štúdií, ktoré potvrdili jeho chemoprotektívne a protinádorové aktivity. Aj keď sú potrebné ďalšie vyšetrenia, príjem resveratrolu a bohatá strava resveratrolu sú dobrou stratégiou na prevenciu a liečbu rakoviny.
Kľúčové slová: resveratrol, protirakovinové činidlo, chemopreventívne činidlo
Úvod
Posledné štatistiky ukazujú, že zhubné nádory (rakovina) spolu s chorobami obehového systému sú zďaleka hlavnými príčinami úmrtí v EÚ [1]. Klinické použitie protinádorových liekov spôsobuje nežiaduce účinky av tejto súvislosti je prioritou objavenie nových protinádorových látok alebo adjuvantnej liečby [2]. Špeciálne miesto medzi prírodnými zlúčeninami, ktorých protinádorový účinok bol zvýraznený najmä predbežnými štúdiami, má resveratrol [3]. V posledných rokoch bol resveratrol predmetom mnohých predklinických, klinických, biochemických a epidemiologických štúdií o jeho biologických účinkoch, vrátane chemoprotektívneho a protinádorového účinku [6-8].
Prírodné zdroje resveratrolu
Resveratrol (trans-3,5,4'-trihydroxystylbenzén) je fytoalexín, ktorý sa nachádza v koreňoch ázijských rastlín, ako sú napríklad krídlatka japonská - Polygonum cuspidatum L (rastlina s najvyšším obsahom resveratrolu), šupka a jadrá červeného hrozna, šupka tmavej farby (frajer, ríbezle, slivky, černice, krokodíly, čučoriedky, jablká, čerešne), zelenina (čierna šošovica, červená cibuľa, čierna fazuľa), kakaové bôby, tmavá čokoláda, lieskové orechy, sója, pistácie [4]. Červené víno má tiež vysokú koncentráciu resveratrolu.
Resveratrol z japonskej krídlatky je uvedený na trh v USA a EÚ, ale v súčasnosti sú na trhu ďalšie doplnky výživy, ktoré obsahujú resveratrol z hrozna a hroznových jadierok [5]. Resveratrol má dobrú rýchlosť absorpcie, rýchlo sa metabolizuje, hlavne sulfokonjugáciou alebo glukuronidáciou (čo vedie k obmedzenej biologickej dostupnosti in vivo), a jeho metabolity sa vylučujú močom. Toxikologické údaje potvrdzujú, že resveratrol je dobre tolerovaný a neprodukuje toxické vedľajšie účinky, aj keď sa podáva vo väčšom množstve. Nežiaduce účinky pri dlhodobom podávaní v dávkach vyšších ako 0,5 g/deň sú mierne a reverzibilné a zahŕňajú: nespavosť, bolesti kĺbov, bolesti žalúdka, hnačky, nevoľnosť, nechutenstvo [9,10].
Protinádorové a chemopreventívne pôsobenie resveratrolu: predklinické štúdie
Dörrie a kolegovia preukázali, že resveratrol môže byť užitočný pri liečbe akútnej lymfoblastickej leukémie, pretože indukuje apoptózu narušením mitochondriálnej membrány, uvoľnením cytochrómu C a aktiváciou kaspázy-9 [14]. Štúdia Cao a kolegov sa zaoberala účinkom resveratrolu na nádorové línie rakoviny vaječníkov. Zistilo sa, že inhibuje progresiu a angiogenézu ľudského ovariálneho karcinómu, pretože inhibuje expresiu faktora HIF-1alfa a VEGF v nádorových bunkách [15].
Pri pokusoch na zvieratách sa pozorovalo, že po topickej aplikácii má resveratrol pozitívne výsledky pri liečbe viacerých kožných ochorení, vrátane rakoviny kože [16]. Jediná topická aplikácia resveratrolu významne inhibovala fototoxicitu sprostredkovanú ultrafialovým žiarením B (UVB), zlepšený vzhľad pokožky a redukovaný edém [17]. Podľa posledných štúdií resveratrol inhibuje antracénom [a] antracénom (DMBA) indukovanú rakovinu prsníka u potkanov zvýšením dozrievania mliečnych žliaz, znižovaním množenia buniek a zvyšovaním apoptózy v bunkách epitelu prsníka [18]. Taktiež orálnym podávaním potkanom inhiboval počiatočné štádiá karcinogenézy prsníka vyvolané N-metyl-N-nitrózomočovinou, čo ukazuje, že je užitočné pri prevencii rakoviny prsníka [19]. Existujú však štúdie, ktoré ukazujú, že krátkodobá prepubertálna expozícia resveratrolu spôsobuje narušenie endokrinného systému alebo poškodenie endokrinných funkcií u potkanov, čo môže zvýšiť výskyt nádorov prsníka [20].
Seeni a kolegovia v štúdiách na laboratórnych zvieratách preukázali, že resveratrol môže inhibovať karcinogenézu prostaty indukovaním apoptózy bez toho, aby spôsoboval toxicitu pre tkanivá [21].
Protinádorový účinok resveratrolu na kolorektálny karcinóm in vivo bol nedávno skúmaný na geneticky modifikovaných laboratórnych zvieratách. V tomto prípade bola rakovina hrubého čreva spojená s chronickou kolitídou vyvolaná použitím karcinogénnych chemikálií, ako je azoxymetán (AOM), AOM v kombinácii s dextránsulfátom sodným (DSS). V prípade zvierat liečených AOM alebo AOM a DSS došlo po perorálnom podaní (v žalúdočnej sonde alebo v potrave) resveratrolu k zníženiu výskytu rakoviny hrubého čreva z 80% na 20%. Počet nádorov sa tiež znížil. Štúdia ukázala, že resveratrol je doplnkovou stratégiou a užitočnou alternatívou na zníženie výskytu rakoviny hrubého čreva spojenej s kolitídou [22–24].
Vedci nedávno dospeli k záveru, že in vivo resveratrol silne inhibuje rast nádoru neuroblastómu u laboratórnych zvierat napriek jeho nízkej biologickej dostupnosti po perorálnom podaní. Ukázalo sa teda, že resveratrol orálnou sondou významne znižuje rast nádoru u dvoch xenograftových modelov ľudského neuroblastómu. Navyše, keď je resveratrol injikovaný do blízkosti nádoru, je indukovaná regresia nádoru spojená s šírením rozšírených nádorových buniek. Pretože neboli pozorované zjavné histopatologické príznaky apoptózy, je možné, že inhibícia proliferácie a/alebo angiogenéza môžu byť základom pre inhibíciu rastu nádoru [25].
V roku 2003 tím vedcov skúmal vplyv resveratrolu podávaného samotného alebo v kombinácii s paklitaxelom na proliferáciu a indukciu apoptózy v troch bunkových líniách rakoviny pľúc (A549, EBC-1, Lu65). Resveratrol inhiboval rast buniek A549, EBC-1 a Lu65 o 50%. Súčasné vystavenie pôsobeniu resveratrolu a paklitaxelu neviedlo k významnej synergii, ale významne zosilnilo následný antiproliferatívny účinok paklitaxelu. Štúdia naznačuje, že resveratrol môže byť sľubnou alternatívnou liečbou rakoviny pľúc [26].
Resveratrol má dôležitý vplyv v onkológii a už sa používa v klinických štúdiách zameraných na stanovenie jeho úlohy v prevencii alebo liečbe rakoviny. Uskutočnila sa však veľká časť klinických štúdií na vyhodnotenie bezpečnosti, znášanlivosti, farmakokinetiky a biologickej dostupnosti resveratrolu. Len malý počet z nich sa zameriava na hodnotenie účinnosti resveratrolu pri určitých druhoch rakoviny. Existujú teda registrované, prebiehajúce alebo prebiehajúce klinické skúšky v medzinárodných databázach v USA aj v EÚ [27–29].
Zistilo sa tiež, že pri použití v kombinácii s klinicky používanými liekmi môže senzibilizovať rakovinové bunky na štandardné chemoterapeutické látky [30]. Príjem potravín bohatých na resveratrol spôsobuje významné zníženie výskytu rakoviny kože a prsníka, ako aj progresiu adenokarcinómu pľúc [31]. Patel a kolegovia zistili, že podávanie resveratrolu pacientom s kolorektálnym adenokarcinómom znižuje množenie nádorových buniek [32]. Nedávna štúdia ukázala, že resveratrol v kombinácii s inými bioaktívnymi zložkami môže inhibovať signalizáciu Wnt in vivo (signálna dráha, ktorá sa aktivuje u viac ako 85% prípadov rakoviny hrubého čreva), pričom tento účinok je obmedzený na normálnu výstelku hrubého čreva, bez zmeny nádorového tkaniva [33]. Na základe týchto zistení sa predpokladá, že podávanie resveratrolu ako účinnej látky alebo doplnku výživy s potravinami obsahujúcimi resveratrol je potenciálnou stratégiou prevencie rakoviny hrubého čreva.
závery
Výskum mechanizmov účinku resveratrolu v posledných rokoch je základom pre budúce preventívne štúdie, korelačné štúdie a klinické skúšky zamerané na jeho použitie ako drogy. Terapeutické účinky sú však niekedy nepodstatné alebo môžu byť kontroverzné, pretože závisia od protokolov (dávky, formy podania, charakteristiky pacientov, adjuvantná liečba atď.). Hlavným problémom pri použití resveratrolu v terapii je to, že sa rýchlo metabolizuje, čo vedie k obmedzenej biologickej dostupnosti in vivo. Počet klinických štúdií je stále obmedzený, celý rad vedľajších účinkov, rizík alebo prínosov nie je známy. Aj keď sa resveratrol považuje za doplnok výživy a za relatívne bezpečný prírodný liek, je potrebné ďalšie vyšetrovanie, aby sa určili jeho dlhodobé účinky.
V kontexte rastúcich dôkazov o užitočnosti resveratrolu v protinádorovej liečbe sa predpokladá, že konvenčná onkologická liečba môže byť podporená použitím doplnkov výživy alebo zvýšenou konzumáciou potravín obsahujúcich resveratrol. Mierny príjem prírodného resveratrolu konzumáciou produktov s jeho obsahom môže zároveň znížiť riziko rakoviny.