Rimonabant
Antagonista endokanabinoidného receptora používaný na liečbu rizikových pacientov
Petra Schumm-Draeger, Mníchov a Susanne Heinzl, Stuttgart
Endokanabinoidný systém
Endokanabinoidy sa neukladajú v neurónoch, ale pravdepodobne sa v prípade potreby znova biosyntetizujú a potom sa uvoľnia. To znamená, že bazálne hladiny endokanabinoidov je ťažké zistiť. Endokanabinoidy sú navyše veľmi rýchlo inaktivované hydrolýzou. Na základe rôznych štúdií za posledných desať rokov sa predpokladá, že endokanabinoidy sa produkujú v stresových situáciách, aby sa udržala rovnováha ostatných neurotransmiterov, mediátorov, hormónov a cytokínov.
Podľa tohto konceptu má stimulácia receptora CB1 krátke trvanie a je obmedzená na bunky alebo tkanivá, ktoré sú vystavené stresu alebo poškodeniu. Končí to, keď sa organizmus spamätal zo stresovej situácie.
Pokiaľ vieme, endokanabinoidný systém je akýmsi „systémom obnovy“. Dočasná aktivácia sa uskutoční dňa
- Relaxácia: Zmiernenie bolesti a úzkosti, úprava telesnej teploty, regulácia produkcie hormónov, zníženie svalového tonusu a krvného tlaku
- Zvyšok: inhibícia motorickej aktivity
- Zabudnite: Odstráňte strašné spomienky
- Ochrana: Zníženie vedenia excitácie v mozgu
- Stravovanie: stimulácia chuti do jedla a posilnenie správania za odmenu
Medzitým je však tiež známe, že existujú chronické patologické stavy, pri ktorých je syntéza endokanabinoidov dlhodobo nadmerne stimulovaná alebo je inhibovaný jej rozklad, čo vedie k trvalej nadmernej aktivácii receptorov CB1. Nadmerná stimulácia endokanabinoidného systému sa pozoruje napríklad pri nadmernej hmotnosti a zneužívaní nikotínu (obr. 2).
Trvalá nadmerná aktivácia systému pri nadváhe je spojená so zvýšenou spotrebou potravy a hromadením tuku. Periférne permanentná aktivácia CB1 stimuluje lipogenézu v adipocytoch.
Antagonista receptora CB1, rimonabant
V roku 1994 bol v laboratóriách spoločnosti Sanofi-Synthelabo objavený prvý selektívne pôsobiaci antagonista receptora CB1 (obr. 3), ktorý bol uvedený na trh v septembri 2006 ako Acomplia®.
Farmakodynamika
Rimonabant moduluje nadmernú aktivitu endokanabinoidného systému selektívnym blokovaním receptora CB1, čo vedie k úbytku hmotnosti a zlepšeniu rôznych metabolických rizikových faktorov. Rimonabant účinkuje na rôznych častiach endokanabinoidného systému. Pôsobí na receptory CB1 v mozgu a reguluje tak zvýšený pocit hladu. Zároveň pôsobí na receptory CB1 v tukovom tkanive brušnej dutiny, vo svaloch a v pečeni a tým zlepšuje metabolizmus uhľohydrátov a tukov (tab. 1).
Farmakokinetika
Rimonabant je dostupný vo forme filmom obalených tabliet v dávke 20 mg. Odporúča sa užiť 20 mg ráno pred raňajkami. Farmakokinetické parametre rimonabantu sú úmerné dávke až do dávky 20 mg. Najdôležitejšie farmakokinetické parametre sú zhrnuté v tabuľke 2.
Absorpcia
Absolútna biologická dostupnosť rimonabantu nebola stanovená. Maximálna plazmatická hladina sa dosiahne asi 2 hodiny po požití a expozícia rimonabantu v ustálenom stave je asi 3,3-krát vyššia ako po prvej dávke. U obéznych pacientov je čas do dosiahnutia rovnovážneho stavu po 25 dňoch takmer dvojnásobne dlhší ako u osôb s normálnou hmotnosťou. So zvyšujúcou sa hmotnosťou tela klesajú najvyššie a najnižšie koncentrácie.
Súčasný príjem potravy zvyšuje plazmatickú koncentráciu (maximálna koncentrácia o 67%, AUC o 48%). Preto sa odporúča užiť rimonabant ráno pred raňajkami, aby sa zabezpečila rovnomerná absorpcia.
distribúcia
Predpokladá sa, že zdanlivý periférny distribučný objem rimonabantu koreluje s telesnou hmotnosťou; je vyšší u obéznych pacientov ako u pacientov s normálnou hmotnosťou. Podrobné informácie o distribúcii nie sú k dispozícii.
Väzba na plazmatické bielkoviny
Väzba rimonabantu na plazmatické bielkoviny je veľmi vysoká, viac ako 99,9%.
metabolizmus
Rimonabant sa primárne metabolizuje v pečeni enzýmami cytochrómu P450 (CYP3A) a amínhydrolázami.
eliminácia
K vylučovaniu dochádza hlavne biliárnou sekréciou stolicou, prevažne vo forme metabolitov. Iba asi 3% dávky rimonabantu sa vylučujú močom.
Polčas vylučovania
Polčas eliminácie je veľmi dlhý po 9 dňoch; u obéznych pacientov sa polčas môže predĺžiť na 16 dní.
Zlyhanie pečene a obličiek
Farmakokinetické parametre rimonabantu sa pri mierne poškodenej funkcii pečene nemenia. Nie sú k dispozícii dostatočné alebo žiadne údaje na vyvodenie záverov o farmakokinetike stredne ťažkej a ťažkej poruchy funkcie pečene. Účinky funkcie obličiek na farmakokinetiku rimonabantu sa tiež neskúmali.
Závislosť od veku a pohlavia
Je pravdepodobné, že starší pacienti majú vyššie plazmatické koncentrácie ako mladší pacienti. O tomto neexistujú žiadne cielené štúdie. Medzi mužmi a ženami nie sú rozdiely vo farmakokinetike.
Polčas eliminácie 3 až 4 dni je v japončine výrazne kratší ako u bielych; rozdiel je spôsobený rôznymi periférnymi distribučnými objemami; Japonci majú v priemere nižšiu telesnú hmotnosť ako bieli.
Pacienti čiernej pleti môžu mať nižšie plazmatické koncentrácie ako ostatní pacienti.
Klinické výsledky
V programe RIO (rimonabant v obezite) bolo vyšetrených viac ako 6 600 pacientov s nadváhou v štyroch štúdiách fázy III, z ktorých všetky mali podobnú štruktúru (Tab. 3)
Všetkým pacientom v štúdiách RIO sa odporúčalo znížiť obsah kalórií v strave o 600 kcal/deň. Boli dvojito zaslepení a randomizovaní, aby dostávali placebo alebo rimonabant v dávke 5 alebo 20 mg po dobu 1 alebo 2 rokov. V Rio-Severnej Amerike bolo liečebné rameno po jednom roku opäť rozdelené (opätovne randomizované).
Priemerný vek všetkých pacientov bol medzi 45 a 56 rokmi. 80 až 95% malo obvod pása nad 88 cm (ženy) alebo nad 102 cm (muži). Priemerná telesná hmotnosť bola 94 až 104 kg, priemerný index telesnej hmotnosti (BMI) 33 až 38 kg/m². 53 až 66% účastníkov štúdie zostalo v štúdiách 12 mesiacov.
Ako ukazuje tabuľka 4, účinky rimonabantu na lipidové parametre a telesnú hmotnosť boli v rámci štúdií konzistentné a porovnateľné
Celkovo bola miera predčasného ukončenia liečby v klinických štúdiách RIO porovnateľná s ktoroukoľvek inou dlhodobou štúdiou s podobnou populáciou štúdie. V štúdiách programu RIO ukončilo užívanie rimonabantu 15,7% pacientov kvôli nežiaducim účinkom. V dlhodobých štúdiách bola miera prerušenia liečby rimonabantom v druhom roku v rozmedzí skupiny s placebom. Nežiaduce reakcie na liek boli celkovo mierne a prechodné a bezpečnostný profil rimonabantu bol dobrý.
RIO lipidy [2]
V štúdii RIO-Lipidy dostávalo 1 036 pacientov s nadváhou s dyslipidémiou a BMI medzi 27 a 40 kg/m² placebom kontrolovaný rimonabant v dávke 5 mg alebo 20 mg denne. Pacienti liečení 20 mg rimonabantu po dobu 1 roka stratili v priemere 8,6 kg, zatiaľ čo pacienti v skupine s placebom dosiahli priemerný úbytok hmotnosti iba 2,3 kg. V skupine s rimonabantmi stratilo 75% pacientov viac ako 5% svojej telesnej hmotnosti, v skupine s placebom uspelo iba 28%. Okrem telesnej hmotnosti a veľkosti pásu boli pozitívne ovplyvnené aj metabolické parametre. Koncentrácia HDL cholesterolu sa zvýšila o 23% pri podaní 20 mg rimonabantu v porovnaní s placebom, hodnoty triglyceridov sa znížili o relatívnych 15%. Priaznivo bola ovplyvnená aj veľkosť častíc LDL, významne sa znížil podiel malých aterogénnych častíc LDL.
Hormonálne parametre a základné rizikové faktory kardiovaskulárnych ochorení boli pozitívne ovplyvnené príjmom rimonabantu: koncentrácia adiponektínu stúpla, koncentrácia leptínu klesla a významne sa znížil aj C-reaktívny proteín, dôležitý zápalový marker v súvislosti s profilom kardiovaskulárneho rizika. Okrem toho sa zlepšila citlivosť na inzulín a v orálnom teste glukózovej tolerancie sa dokumentovali výrazne nižšie hodnoty cukru v krvi.
Rimonabant bol dobre znášaný. Častejšie boli pozorované iba mierne vedľajšie účinky, ktoré zvyčajne rýchlo ustúpili, boli to nevoľnosť (12,7%) a závraty (10,4%). Kardiovaskulárne a centrálne nervové vedľajšie účinky alebo depresívne nálady a stavy úzkosti neboli pozorované.
RIO-Europe [9]
Multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia RIO-Europe zahŕňala 1 507 pacientov s nadváhou s BMI vyšším ako 30 kg/m2 alebo BMI vyšším ako 27 kg/m2 s hyperlipoproteinémiou alebo hypertenziou. Pacienti dostávali buď 5 mg alebo 20 mg rimonabantu denne. Po jednom roku liečby nemožno v súvislosti s liečbou vysvetliť priemerné zníženie hmotnosti o 4,8 kg v skupine s placebom a 8,6 kg v skupine s rimonabantom (20 mg/deň) (p 10%).
Na druhej strane, častejšie (medzi 1 až 10%) pozorovanými depresívnymi poruchami, zmenami nálady s depresívnymi príznakmi, úzkosťou, podráždenosťou, nervozitou, poruchami spánku, príležitostne (0,1 až 1%) vyskytujúce sa panické príznaky a emočné poruchy súvisia s centrálnym účinkom zriedkavo sa vyskytujúce halucinácie.
Ďalšie možné vedľajšie účinky boli strata pamäti, hnačka a zvracanie, návaly horúčavy, svrbenie a nadmerné potenie, tendonitída, svalové kŕče a asténia. Štúdie zamerané na kontrolu krátkodobej a dlhodobej pamäte pri užívaní rimonabantu nepreukázali žiadne abnormality v priebehu dvoch rokov u> 3 000 pacientov. Aj keď u rimonabantu došlo k miernemu nárastu depresie alebo depresívnych nálad, v porovnaní s placebom nebol zistený žiadny rozdiel v rozhodujúcich charakteristikách. Na základe výsledkov „skóre úzkosti a depresie v nemocnici“ (skóre HAD), ktoré boli zaznamenané v programe RIO, nebolo možné určiť žiadne významné zmeny oproti počiatočným hodnotám úzkosti a depresie. Najmä téma suicidality bola veľmi študovaná v študijnom programe RIO a neexistovali dôkazy o zvýšenej suicidalite pri užívaní rimonabantu.
Celkovo boli nežiaduce reakcie na liek mierne a prechodné; Ako bolo uvedené vyššie, miera predčasného ukončenia liečby v celom študijnom programe RIO bola 15,7%, čo sa nelíšilo od štúdií s porovnateľnou populáciou, a v dlhodobých štúdiách sa miera predčasného ukončenia liečby v druhom roku užívania rimonabantu pohybovala v rozmedzí skupín s placebom.
Rimonabant neindukuje zmeny parametrov pečeňových enzýmov.
Interakcie
Z dôvodu metabolizmu prostredníctvom systému cytochrómu P450 sa odporúča opatrnosť pri súčasnom užívaní s inhibítormi CYP3A, ako sú ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, telitromycín alebo klaritromycín.
Indikácia, dávkovanie a aplikácia
V Európe sa rimonabant používa popri diéte a cvičení na liečbu obéznych pacientov s BMI nad 30 kg/m² alebo s nadváhou (BMI nad 27 kg/m²).
plus rizikové faktory, ako je diabetes mellitus 2. typu a/alebo poruchy metabolizmu lipidov. Aktuálne kontraindikácie sú uvedené v tabuľke 6.
Kardiometabolické rizikové faktory sa musia riešiť komplexne, aby sa zabránilo kardiovaskulárnym ochoreniam. Okrem hypertenzie, dyslipidémie (zvýšené LDL, znížené hladiny HDL cholesterolu, zvýšené hodnoty triglyceridov), porucha glukózovej tolerancie, zjavný diabetes mellitus 2. typu (zvýšené hodnoty cukru v krvi nalačno a po jedle a zvýšené hodnoty HbA1c) a Najmä zvýšený obvod pása je relevantným markerom profilu kardiovaskulárneho rizika. Okrem zmien životného štýlu s dlhodobými zmenami stravovania, redukciou hmotnosti a pravidelným cvičením musia liekové opatrenia znížiť profil kardiovaskulárneho rizika u týchto pacientov.
Náklady na terapiu
Ako ukazuje tabuľka 7, spotreba rimonabantu stojí 3,59 eura/deň. Výrobca podal námietku proti klasifikácii ako liečiva určeného pre životný štýl Spolkovým spoločným výborom (čaká sa na rozhodnutie).
Vyhodnotenie a záver
S rimonabantom je po prvýkrát dostupná látka, ktorá umožňuje dlhodobú holistickú liečbu kardiometabolických rizikových faktorov, a tak môže znížiť výrazne zvýšené riziko kardiovaskulárnych chorôb u obéznych pacientov spolu s úpravou životného štýlu. Použitie rimonabantu je obzvlášť užitočné u pacientov, ktorí budú mať najväčší úžitok z priameho účinku účinnej látky rimonabantu na viaceré rizikové faktory. Sú to pacienti so zvýšeným obvodom pása, diabetes mellitus 2. typu a/alebo s poruchami metabolizmu lipidov.
Predtým dostupné lieky na chudnutie umožňujú aspoň dočasné chudnutie (napr. Sibutramín alebo orlistat), ale neboli vhodné na priame ovplyvnenie alebo zníženie profilu kardiovaskulárneho rizika a faktorov, ktoré zaň zodpovedajú. Ak je rimonabant dobre znášaný, je možné významne znížiť jeho telesnú hmotnosť a dosiahnuť významné zlepšenie glukózy, metabolizmu lipidov a zápalových faktorov zodpovedných za kardiovaskulárne poškodenie priamymi účinkami látky nezávisle od telesnej hmotnosti (50% priamych účinkov rimonabantu).
S prvým selektívnym antagonistom receptora CB1 rimonabantom existuje nová možnosť liečby obezity, cukrovky typu 2 a/alebo porúch metabolizmu lipidov, ktorá v kombinácii s úpravou životného štýlu a prípadnými potrebnými ďalšími liekmi na základné ochorenie významne znižuje značné riziko srdcových porúch. U tejto skupiny pacientov sú obehové choroby zaručené.
literatúry
1. Cleland SJ, Sattar N. Má rimonabant váhu pri cukrovke 2. typu? Lancet 2006; 368: 1632-4.
2. Deprés JP a kol. Účinky rimonabantu na metabolické rizikové faktory u pacientov s nadváhou s dyslipidémiou. N Engl J Med 2005; 353: 2121-34.
3. Di Marzo V a kol. Endokanabinoidy regulované leptínom sa podieľajú na udržiavaní príjmu potravy. Nature 2001; 410: 822-5.
4. Gelfand EV, Cannon CP. Rimonabant: Blokátor kanabinoidných receptorov typu 1 na zvládnutie viacerých kardiometabolických rizikových faktorov. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 1919-26.
5. Iranmesh A, et al. Štúdia hodnotiaca účinnosť rimonabantu u pacientov s diabetom bez predchádzajúcej liečby. 9. svetový diabetologický kongres, Kapské mesto, 5. decembra 2006.
6. Pagotto U. Boj proti obezite a súvisiacim rizikovým faktorom antagonizáciou kanabinoidných receptorov typu 1. Lancet 2005; 365: 1363-4.
7. Pi-Sunyer FX a kol. Účinok rimonabantu, blokátora receptora kanabinoidu-1, na váhu a kardiometabolické rizikové faktory u pacientov s nadváhou alebo obezitou. JAMA 2006; 295: 761-75.
8. Scheen AJ, Finer N, Hollander P, Jensen MD, Van Gaal LF, za študijnú skupinu RIO Diabetes Study Group. Účinnosť a znášanlivosť rimonabantu u pacientov s nadváhou alebo obezitou s diabetom 2. typu: randomizovaná kontrolovaná štúdia. Lancet 2006; 368: 1660-72.
9. Van Gaal a kol. Účinky blokátora kanabinoidných 1-receptorov rimonabantu na zníženie hmotnosti a kardiovaskulárne rizikové faktory u pacientov s nadváhou: 1-ročná skúsenosť zo štúdie RIO-Europe. Lancet 2005; 365: 1389-97.
Hlavný lekár prof. Dr. Petra-Maria Schumm-Draeger, Städtisches Klinikum München GmbH, Klinikum Bogenhausen, 3. lekárske oddelenie, Englschalkinger Straße 77, 81925 Mníchov, e-mail: [email protected]
DR. Susanne Heinzl, redaktorka drogovej terapie, Birkenwaldstr. 44, 70191 Stuttgart, e-mail: [email protected]
Obr. 1. Kanabinoidné receptory CB1 a CB2 sú receptory spojené s G-proteínom, ktoré sú aktivované endokanabinoidmi anandamidom a 2-arachidonoylglycerolom.
Obr. 2. Úloha endokanabinoidného systému (ECS) pri obezite a zneužívaní nikotínu
Obr. 3. Rimonabant (Acomplia®), blokátor endokanabinoidových receptorov na liečbu vysoko rizikových pacientov s obezitou, diabetes mellitus 2. typu a/alebo poruchami metabolizmu lipidov.
Tab. 1. Miesta pôsobenia a mechanizmy blokátora receptorov CB1