Rosuvastatín - farmaceutická kritika - uverejnené online

Rosuvastatín

Synopsa

Rosuvastatín (Crestor®), ďalší statín na liečbu hypercholesterolémie, je nedávno dostupný vo Švajčiarsku.

rosuvastatín

Chémia/farmakológia

Rosuvastatín má podobnú štruktúru ako iné statíny; ako Cerivastatin (Lipobay®), ktorý už nie je dnes k dispozícii, obsahuje atóm fluóru. Všetky statíny pôsobia ako selektívne a kompetitívne inhibítory HMG-CoA reduktázy, ktorá je zodpovedná za premenu 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzýmu A na mevalonát - prekurzor cholesterolu. Rôzne štúdie preukázali, že rosuvastatín vedie k zvýšeniu LDL receptorov na povrchu pečeňových buniek a k zníženiu pečeňovej syntézy VLDL. Rovnako ako u iných statínov, plazmatické hladiny celkového a LDL cholesterolu a triglyceridov klesajú a hladiny HDL cholesterolu stúpajú spolu s rosuvastatínom.

Farmakokinetika

Po perorálnom užití sa maximálna plazmatická hladina rosuvastatínu dosiahne v priebehu 3 až 5 hodín. Droga má biologickú dostupnosť 20%. Ak sa rosuvastatín užíva s jedlom, dosiahnu sa mierne nižšie vrcholové hladiny, ale „plocha pod krivkou“ sa nezníži. Čas, keď sa liek užíva, nemá významný vplyv na účinok znižujúci hladinu lipidov. Metabolizuje sa iba asi 10% dávky rosuvastatínu, pričom sa tvorí dôležitý metabolit (N-desmetyl-rosuvastatín), ktorý má však významne nižšiu farmakologickú aktivitu ako pôvodná látka. Za biotransformáciu je primárne zodpovedný cytochrómový izoenzým CYP2C9. Plazmatický polčas je približne 19 hodín. Asi 90% rosuvastatínu a jeho metabolitov sa vylučuje stolicou.

U ľudí ázijského pôvodu sú plazmatické hladiny asi dvakrát vyššie ako u bielych. Renálna insuficiencia (klírens kreatinínu pod 30 ml/min) vedie k neprípustne silnému zvýšeniu hladín rosuvastatínu. Zvýšené hladiny rosuvastatínu možno očakávať aj u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene.

Klinické štúdie

Priaznivé účinky rosuvastatínu na hladinu lipidov sa jednoznačne preukázali v mnohých, väčšinou relatívne krátkych štúdiách. Porovnania s inými statínmi včas ukázali, že „mg na mg“ rosuvastatínu je účinnejšie ako iné statíny, ktoré sú dnes ešte dostupné. Dá sa predpokladať, že denná dávka 5 mg rosuvastatínu znižuje hodnoty LDL cholesterolu a celkového cholesterolu ešte viac ako napr. Atorvastatín (Sortis®) v dávke 10 mg/deň.

V dvojito zaslepenej štúdii bolo 412 ľudí s hladinami LDL cholesterolu medzi 4,1 a 6,4 mmol/l liečených rosuvastatínom (5 alebo 10 mg denne) alebo atorvastatínom (10 mg denne) počas 12 týždňov. Po tejto dobe sa hladiny LDL cholesterolu znížili pri rosuvastatíne o 46% (pri dávke 5 mg) alebo o 50% (pri 10 mg dávke), ale atorvastatíne iba o 39%. Aby sa tieto hodnoty v čo najväčšom počte prípadov dostali do rozsahu požadovaného pokynmi pre cholesterol, mohla sa dávka statínu v nasledujúcich 40 týždňoch individuálne zvýšiť až na 80 mg/deň. Po celkovo 52 týždňoch bolo možné dosiahnuť požadovaný cieľ u 98% ľudí, ktorí pôvodne dostávali dennú dávku 10 mg rosuvastatínu; V skupine, ktorá bola pôvodne liečená 10 mg atorvastatínu denne, dosiahlo rovnaký cieľ 87%. (1) Veľmi podobná dvojito zaslepená štúdia, v ktorej sa rosuvastatín kombinoval so simvastatínom (Zocor® atď.) A pravastatínom (Selipran® atď.) bol porovnaný, priniesol o niečo skromnejšie výsledky pre všetky lieky, ale potvrdil jasnú prevahu rosuvastatínu, pokiaľ ide o účinky znižujúce hladinu LDL cholesterolu. (2)

Najväčšia doteraz publikovaná štúdia („STELLAR“) zahŕňala 2431 dospelých, tiež s hladinami LDL cholesterolu medzi 4,1 a 6,4 mmol/l, ktorí boli liečení rôznymi dennými dávkami rosuvastatínu, atorvastatínu, simvastatínu alebo pravastatínu iba šesť týždňov. Bola to randomizovaná, ale nie dvojito zaslepená štúdia. Podľa analýzy všetkých dávok rosuvastatín znížil hladinu LDL cholesterolu asi o 8% viac ako atorvastatín, o 12 až 18% viac ako simvastatín a 26% viac ako pravastatín. Okrem toho hladiny HDL cholesterolu mierne stúpali s rosuvastatínom ako s ostatnými statínmi. (3)

V inej otvorenej štúdii („MERCURY II“) v roku 1993 dostali ľudia s vysokým kardiovaskulárnym rizikom a hladinami LDL cholesterolu v rozmedzí od 3,3 do 6,4 mmol/l rôzne dávky statínu. Podľa komplexného návrhu štúdie bolo vytvorených päť rôznych skupín, ktoré boli pôvodne liečené fixnou dávkou (rosuvastatín 20 mg, atorvastatín 10 alebo 20 mg alebo simvastatín 20 alebo 40 mg denne) počas 8 týždňov. Účastníci boli potom náhodne rozdelení tak, aby dostávali buď rosuvastatín (10 alebo 20 mg) alebo rovnakú dávku statínu ako v prvých 8 týždňoch. Ako sa dalo očakávať z predchádzajúcich štúdií, rosuvastatín v porovnateľne vysokých dávkach znižoval hladiny LDL cholesterolu viac ako iné statíny v bežných dávkach. (4)

Existujú tiež výsledky z menších štúdií, v ktorých sa rosuvastatín používal napríklad aj pri cukrovke. Veľmi vysoké dávky rosuvastatínu boli podané v dvoch štúdiách, v ktorých boli zaznamenané merateľné vaskulárne zmeny: V otvorenej štúdii („ASTEROID“) bol rozsah koronárnej ateromatózy zaznamenaný endovaskulárnou ultrazvukovou metódou pred a po 2 rokoch liečby. Liečba bola 40 mg rosuvastatínu denne; komparatívne hodnotenie bolo možné u 349 ľudí. Pri rosuvastatíne sa vypočítaný objem aterómu (ako percento priemeru lúmenu) významne znížil z 39,6 na 38,6%. (5) V dvojito zaslepenej štúdii („METEOR“, n = 990) sa porovnával rosuvastatín (40 mg/deň) s placebom a merala sa hrúbka intima média na 12 miestach na karotíde pomocou ultrazvuku počas dvoch rokov. Hrúbka intima média sa zvýšila s placebom, ale nie s rosuvastatínom. (6)

Štúdie, ktoré by preukázali účinok rosuvastatínu na klinicky zistiteľné kardiovaskulárne koncové ukazovatele (infarkty, mŕtvica atď.), Zatiaľ nie sú k dispozícii.

nežiaduce účinky

Rosuvastatín má v zásade rovnaké nežiaduce účinky ako iné statíny. Myalgia je najbežnejším vedľajším účinkom. Podľa údajov z britskej kohortnej štúdie asi 3,5% liečených prestáva užívať rosuvastatín kvôli svalovým problémom. (7) Medzi ďalšie príznaky patrí asténia, závraty, nevoľnosť a zvracanie a brušné ťažkosti. Príležitostne sú zvýšené hladiny transamináz; je však zriedkavé, že by tieto hodnoty boli nad trojnásobkom hornej hranice normy. Rovnako zriedkavé sú hodnoty kreatínkinázy v rozmedzí nad desaťnásobkom hornej hranice normy. Vyskytujú sa proteinúria a hematúria, ale predovšetkým pri veľmi vysokých dávkach rosuvastatínu. Rabdomyolýza je tiež zriedkavá; Niektoré prípady však už boli zverejnené, vrátane tých, ktoré nedosahujú dennú dávku 10 mg. (8) Riziko rabdomyolýzy závisí od dávky, a preto je denná dávka 40 mg kontraindikovaná u ľudí s poškodením funkcie obličiek, hypotyreózou alebo inými predisponujúcimi faktormi. Komplikácie centrálneho nervu sú tiež zriedkavé: je známych niekoľko prípadov amnézie a jeden prípad oftalmoplegie.

Interakcie

Pretože súčasné podávanie rosuvastatínu a perorálnych antikoagulancií môže viesť k zvýšeniu INR a prípadne ku krvácaniu (9), je potrebné predpokladať, že rosuvastatín nie je len substrátom, ale aj inhibítorom CYP2C9. Rovnako ako u iných statínov, súčasné podávanie fibrátov (napr. Fenofibrát [Lipanthyl®]) zvyšuje riziko rabdomyolýzy. To isté platí pre podávanie cyklosporínu (Sandimmun® atď.) A šťavy z granátového jablka, aj keď mechanizmy tejto interakcie nie sú objasnené.

Dávkovanie, administratíva, náklady

Rosuvastatín (Crestor®) je dostupný vo forme tabliet s obsahom 5, 10 a 20 mg a vo Švajčiarsku sa uhrádza. Aj keď sa počiatočná dávka 5 až 10 mg denne oficiálne odporúča, je rozumné začať liečbu vždy s dennou dávkou 5 mg a zvyšovať ju s veľkou opatrnosťou. Denná dávka 40 mg je iba výnimkou a mala by byť podľa oficiálnych správ „sledovaná odborníkom“. Liek je kontraindikovaný u tehotných a dojčiacich žien, detí a dospievajúcich. Ani ľudia so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 30 ml/min) alebo s funkciou pečene by nemali dostávať rosuvastatín.

Liečba rosuvastatínom (5 mg/deň) stojí 142,40 CHF mesačne. Na rozdiel od toho je k dispozícii liečba približne rovnako silnou dennou dávkou 40 mg simvastatínu znižujúceho lipidy (polovica 80 mg tablety generického liečiva) za 15 CHF mesačne.

komentovať

Pretože rosuvastatín bol v USA spočiatku dosť kontroverzný - v neposlednom rade kvôli debaklu cerivastatínu -, výrobcovia sa veľmi snažili dokázať, že liek má rovnako nízke riziko vedľajších účinkov ako iné statíny, prinajmenšom v zvyčajných nízkych dávkach. Zdá sa, že to potvrdzujú rôzne novšie publikácie. (10) Zatiaľ však nie je definitívne stanovené, že priaznivý účinok statínov závisí výlučne od vplyvu na hladiny lipidov. (11) Pretože doposiaľ neexistujú štúdie s klinicky relevantnými koncovými ukazovateľmi rosuvastatínu preto nie je dôvod na použitie tohto pomerne nákladného statínu namiesto dobre zdokumentovaných látok, ako sú pravastatín a simvastatín alebo v lepšom prípade atorvastatín.