Spory o liečbe statínmi; Časopis Galenus
Statíny sa podávajú veľkému počtu pacientov, pretože znižujú riziko infarktu myokardu, mozgovej príhody a kardiovaskulárnej úmrtnosti. Používajú sa pri primárnej a sekundárnej prevencii kardiovaskulárnych príhod. Ale odporúčajú sa statíny všetkým pacientom, najmä ako primárna prevencia? Odborníci na oboch stranách Atlantiku vyvinuli pomerne odlišné pokyny na zvládanie dyslipidémie. Vedľajšie účinky, niektoré príznaky spojené so statínmi, obmedzujú ich použitie, čo spôsobuje, že mnoho pacientov ukončí liečbu, čo môže zachrániť životy. Mnohé z týchto príznakov spojených so statínmi je možné kontrolovať stanovením realistických očakávaní pacienta, úpravou dávky, zmenami statínov alebo inými intervenciami.
Kľúčové slová: statíny, pokyny na zvládanie dyslipidémie, príznaky spojené so statínmi.
Statíny sa podávajú mnohým pacientom, pretože znižujú riziko infarktu myokardu, riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody a kardiovaskulárnu úmrtnosť. Statíny sa používajú ako primárna prevencia alebo sekundárna prevencia kardiovaskulárnych príhod. Ale odporúčajú sa statíny všetkým pacientom, najmä ako primárna prevencia? Odborníci vypracovali mierne odlišné pokyny týkajúce sa riadenia dyslipidémie. Nežiaduce účinky, pomenované ako príznaky spojené so statínmi, obmedzujú použitie statínov a mnohých pacientov podmieňujú prerušením život zachraňujúcej liečby. Ale veľa z týchto príznakov spojených so statínmi je zvládnuteľných a mali by sa riešiť stanovením vhodných očakávaní pacienta, úpravou dávky, zmenou statínov alebo inými intervenciami.
Kľúčové slová: statíny, pokyny pre zvládanie dyslipidémie, príznaky spojené so statínmi
Statíny sú dnes široko používané. Odhaduje sa, že 1 miliarda ľudí je liečená statínmi [1]. Znižujú hladinu cholesterolu a triglyceridov v plazme a majú dôležitý účinok pri ochrane pred kardiovaskulárnymi ischemickými príhodami.
Údaje o účinnosti statínov pri znižovaní kardiovaskulárnych príhod
Metaanalýza hodnotiaca 26 randomizovaných kontrolovaných štúdií, do ktorých bolo zahrnutých takmer 170 000 účastníkov, ukázala, že pokles hodnôt LDL-C (lipoproteínového cholesterolu s nízkou hustotou) produkovaný statínmi je každý 1 mmol/l alebo 39 mg/dL. spojené s 22% znížením rizika veľkých vaskulárnych príhod (ischemická choroba srdca, mŕtvica, infarkt myokardu vyžadujúce revaskularizačné zákroky). Rovnaké zníženie LDL-C je spojené s 10% znížením rizika úmrtia z akejkoľvek príčiny. Metaanalýza tiež ukázala, že režimy, ktoré používajú vyššie dávky statínu (intenzívnejšie režimy), významne znižujú riziko veľkých kardiovaskulárnych príhod v porovnaní s režimami, ktoré používajú nižšie dávky statínu [6].
Ďalšia metaanalýza 27 randomizovaných klinických štúdií, do ktorých bolo zaradených viac ako 174 000 subjektov, ukázala, že pacienti s nízkym kardiovaskulárnym rizikom, nižším ako 10%, majú prospech aj z liečby statínmi na kardiovaskulárnu ochranu [7].
Ako fungujú statíny
Lovastatín, atorvastatín, fluvastatín, pravastatín, simvastatín a rosuvastatín sú statíny. Statíny sú štruktúrne analógy HMGCoA (3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A). Fungujú tak, že inhibujú enzým HMGCoA-reduktázu, ktorý sa podieľa na biosyntéze cholesterolu. Statíny zvyšujú počet vysokoafinitných LDL receptorov v pečeni; čím sa zvyšuje absorpcia a metabolizmus LDL, ale aj zostávajúcich VLVL, s poklesom LDL-C. Statíny tiež spôsobujú pokles hladín triglyceridov a zvyšovanie HDL-C, ale tieto účinky sú menej intenzívne ako účinky na LDL-C. Majú tiež pleiotropné účinky: znižujú oxidačný stres a zmierňujú zápal, čím zvyšujú stabilitu aterosklerotického plaku [13]. Lovastatín a simvastatín sú neaktívne proliečivá aktivované hydroxyláciou v gastrointestinálnom trakte. Atorvastatín, fluvastatín a rosuvastatín sú účinné ako také. Po perorálnom podaní sa statíny absorbujú medzi 40 a 75%, okrem fluvastatínu, ktorý sa absorbuje takmer úplne. Trpí významným prvým hepatálnym prechodom. Vylučovanie statínu je väčšinou žlčové. Majú krátky polčas rozpadu (1 - 3 hodiny), s výnimkou atorvastatínu (14 hodín) a rosuvastatínu (19 hodín) [13].
Používanie statínov pri liečbe dyslipidémie: rozdiely medzi Európou a USA
Farmakodynamické účinky statínov určujú široké použitie, a to ako sekundárna prevencia kardiovaskulárnych príhod, ale aj ako primárna prevencia. Ak je už praxou začať liečbu statínmi po aterosklerotickej kardiovaskulárnej príhode, bez ohľadu na hladinu cholesterolu v plazme, často sa diskutuje o tom, ktorí pacienti dostávajú statíny na primárnu prevenciu. Ďalšia téma, ktorá nespĺňa konsenzus odborníkov z celého sveta, sa týka cieľov liečby statínmi.
Nedávne zmeny v liečebných postupoch v USA vyvolali medzi lekármi a pacientmi silnú polemiku. Podľa usmernení American College of Cardiology/American Heart Association z roku 2013 pre znižovanie aterosklerotického kardiovaskulárneho rizika by statíny malo brať viac pacientov, ako už majú. Je to hlavne preto, že v Spojených štátoch sa odhaduje, že nové metódy výpočtu kardiovaskulárneho rizika zavedené týmito usmerneniami sú pre severoamerickú populáciu presnejšie [16].
Porovnávacia analýza uplatňovania európskych a amerických odporúčaní na identifikáciu osôb, pre ktoré sú statíny odporúčané ako primárna prevencia aterosklerotických príhod u osôb bez kardiovaskulárnych chorôb, ukázala, že odporúčania na oboch stranách Atlantiku sa neprekrývajú. Štúdia bola vykonaná v rokoch 2014 až 2015 Leeningom a kolegami a do počiatočného vyšetrenia bola zahrnutá 7 279 osôb bez kardiovaskulárnych chorôb. Autori vypočítali riziko týchto jedincov s rozvojom kardiovaskulárneho aterosklerotického ochorenia za 10 rokov podľa pokynov ACC/AHA a riziko kardiovaskulárnej úmrtnosti v nasledujúcich 10 rokoch podľa pokynov ESC a podľa nich vyhodnotili podiel jednotlivcov, ktorí majú nárok na liečbu statínmi. sprievodca. Usmernenia USA by teda naznačili začatie liečby statínmi u 59% účastníkov, zatiaľ čo európske pokyny by identifikovali iba 33% účastníkov ako pacientov, u ktorých sa odporúča liečba statínmi [11]. Američania majú preto tendenciu liečiť statíny s väčším počtom pacientov, pokiaľ ide o primárnu prevenciu.
Ak odhliadneme od metód kvantifikácie rizika, ktoré berú do úvahy miestne demografické a morbidné faktory, dôležitým rysom súčasných amerických terapeutických pokynov je, že menia paradigmu liečby statínmi. Dávka použitého statínu je teraz dávkou, o ktorej je známe, že znižuje kardiovaskulárne riziko, pričom liečba statínmi už nie je taká, pri ktorej sa na dosiahnutie určitej cieľovej hodnoty LDL-C odporúča titrácia dávky. Tieto pokyny sa už nezameriavajú na LDL-C na základe dávky statínu, vhodnosť pridania ďalších liekov znižujúcich lipidy k liečbe statínmi a presnosť Framinghamovej metódy výpočtu kardiovaskulárneho rizika [16].
Preto sa americké smernice ACC/AHA z roku 2013, ktoré prevzali odporúčania Americkej asociácie pre cukrovku z roku 2017 (The Professional Practice Committee of the American Diabetes Association, 2017), zameriavajú na znižovanie kardiovaskulárneho rizika pomocou statínov so strednou alebo vysokou intenzitou. Odporúčania klasifikujú pacientov do rôznych skupín podľa prínosu, ktorý môžu mať statíny, pretože randomizované klinické štúdie preukázali zníženie kardiovaskulárneho rizika pri použití konkrétnych dávok statínov, nie cieľových hodnôt LDL, tj. Neupravili liečbu pre na dosiahnutie určitých cieľových hladín cholesterolu [16].
Súčasné usmernenia USA teda naznačujú použitie statínov, ako je uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1 - Indikácie pre liečbu statínmi rôznej intenzity podľa smernice ACC/AHA z roku 2013 [16]
Tabuľka 2. ESC/ESA: Cieľmi liečby statínmi sú hladiny frakcií cholesterolu [4]
Príznaky spojené so statínmi, ktoré obmedzujú ich použitie
Ak sme doteraz videli, aké užitočné sú statíny, ale aj skutočnosť, že pri ich použití existujú rôzne prístupy, poďme si zopakovať niektoré dôvody, ktoré ich použitie obmedzujú. Statíny sú bezpečné lieky, ale ako každá liečba majú aj vedľajšie účinky. Závažné vedľajšie účinky sú zriedkavé, preto sa predpokladá, že prínos statínov prevažuje nad rizikami. Statíny sú všeobecne dobre znášané, ale sú spojené s rôznymi vedľajšími účinkami: poškodením svalov, cukrovkou alebo kognitívnymi poruchami. V klinických štúdiách sú tieto účinky zriedkavé, čo sťažuje stanovenie príčinnej súvislosti so statínmi. Tieto účinky, či už spôsobené statínmi, alebo len s nimi spojené, vedú k nižším dávkam alebo k prerušeniu liečby. Často sú rozhodujúce pre nízke dodržiavanie liečby [18].
Lekárnici musia poznať údaje o vedľajších účinkoch statínov, aby jednak varovali pacientov pred vedľajšími účinkami, aby ich okamžite hlásili svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, a jednak aby vyvrátili niektoré mýty o toxicite statínov, mýty, ktoré obmedzujú ich použitie, pretože sa pacienti bojí. a opustiť liečbu statínmi, čím sa vzdajú liekov, ktoré im môžu zachrániť život.
Statíny a poškodenie svalov: efekt nocebo?
Udáva sa, že svalové príznaky spojené so statínom sa vyskytujú u 10 - 25% pacientov liečených statínmi. Statíny sú spojené s bolesťou a slabosťou svalov. Statínmi indukovaná myopatia, ktorá je sprevádzaná zvýšením kreatínkinázy nad 10-násobok hornej hranice, je zriedkavá (vyskytuje sa u menej ako 0,1% pacientov užívajúcich statíny). Rabdomyolýza, čo je deštrukcia priečne pruhovaných svalových buniek, je najvážnejšou formou myopatie, je ešte zriedkavejšia [12].
Skutočnosť, že v dvojito zaslepených štúdiách, keď pacienti nevedia, či majú brať statíny alebo placebo, nemôžu rozlišovať medzi bolesťou svalov spojenou so statínmi a bolesťami spojenými s placebom, ukazuje, že táto bolesť môže mať inú príčinu ako podávanie statínu. Frekvencia svalových symptómov v skupinách liečených statínmi sa významne nelíši od frekvencie ich nástupu placeba. Ďalšie štúdie ukazujú, že miera prerušenia liečby v dôsledku bolesti svalov je podobná u pacientov randomizovaných na atorvastatín, alirocumab alebo ezetimib (iné lieky znižujúce hladinu cholesterolu) [12].
Preto sa hovorí o nocebo efekte z hľadiska intolerancie statínov. Účinok nocebo je opakom účinku placeba a týka sa hlásenia vedľajších účinkov, zvyčajne subjektívnych, ktoré sa vyskytnú v dôsledku užitia lieku alebo placeba. Pacienti užívajúci statíny sa často sťažujú na bolesť svalov až po zistení tohto nežiaduceho účinku statínov [19]. Bez ohľadu na príčinu týchto bolestí svalov je potrebné ich brať do úvahy. Ak je intenzita bolesti vysoká, môžete statín vysadiť a pokračovať v liečbe nižšou dávkou alebo iným statínom. U niektorých pacientov sa môžu statíny podávať každé dva dni, alebo ak maximálna tolerovaná dávka nezníži dostatočne LDL-C, je možné kombinovať ďalšie lieky znižujúce hladinu cholesterolu [12].
Statíny a cukrovka
Metaanalýza publikovaná v roku 2010 Sattarom a spol. Zahŕňala 13 kontrolovaných klinických štúdií hodnotiacich statíny publikovaných v špecializovaných databázach v rokoch 1994 až 2009. Do týchto štúdií bolo zapojených 91 140 účastníkov. Z nich 2 226 pacientov užívajúcich statíny a 2 052, ktorí boli v kontrolných skupinách, dostali počas štúdie cukrovku. Podľa tejto metaanalýzy zvýšila liečba statínmi riziko vzniku cukrovky typu 2 o 9%. Autori štúdie dospeli k záveru, že liečba statínmi je spojená s miernym zvýšením rizika vzniku cukrovky, ale toto riziko je malé v porovnaní so znížením koronárnych príhod spôsobených statínmi. Autori odporúčajú, aby sa terapeutický prístup pacientov s vysokým alebo stredným kardiovaskulárnym rizikom alebo s existujúcim kardiovaskulárnym ochorením nezmenil, pokiaľ ide o podávanie statínov - u týchto pacientov prínos prevažuje nad rizikom [15].
Zástupca Americkej spoločnosti pre endokrinológiu, Dr. Alvin Powers, v komentári k výsledkom tej istej fínskej štúdie tvrdí, že výsledky štúdie by sa nemali vykladať v tom zmysle, že by naznačovalo, že pacienti s diabetom prestávajú užívať statíny. Podľa neho prínos statínov pre diabetických pacientov s jasnou indikáciou na liečbu statínmi preváži riziká zhoršenia hyperglykémie spojenej s podávaním statínov [9].
Aké sú hepatotoxické statíny?
Statíny sú často spojené so zvýšením pečeňových funkčných testov, najmä na začiatku liečby, ale prípady poškodenia pečene sú zriedkavé. Odporúča sa pravidelné sledovanie funkcie pečene [18].
Statíny znižujú riziko demencie?
Vysoká hladina cholesterolu zvyšuje riziko Alzheimerovej demencie a iných vaskulárnych demencií. Klinické štúdie hodnotiace súvislosť medzi statínmi a demenciou majú protichodné výsledky. Niektoré ukazujú, že statíny môžu zabrániť vaskulárnemu poklesu a znížiť riziko demencie [8], iné však preukázali, že nie [14]. Existujú správy o strate pamäti a demencii spojenej so statínmi, ktoré sa prestali vysadzovať [14].
Statíny a migrény
Zdá sa, že statíny môžu mať okrem prevencie aterosklerotických príhod aj iné použitie. Pleiotropné účinky statínov (zlepšenie endoteliálnych funkcií, arteriálna stuhnutosť a vaskulárny tonus) môžu hrať úlohu pri znižovaní migrénových záchvatov. Účinok antimigrény bol pozorovaný u pacientov s migrénou podstupujúcich liečbu statínmi, ktorých frekvencia záchvatov migrény poklesla [2]. Migréna je indikácia, ktorá si vyžaduje ďalšie štúdium, ktorá zatiaľ nie je lekárskou komunitou všeobecne akceptovaná.
závery
Či statíny majú alebo nemajú protimigrénový účinok, zabraňujú demencii alebo dokonca znižujú úmrtnosť na rakovinu (ako naznačujú niektoré štúdie [3]), je ešte potrebné preskúmať. Statíny však majú pozoruhodné účinky pri znižovaní kardiovaskulárneho rizika a úmrtnosti. Tento úžitok často prevažuje nad rizikami, preto je potrebné vykonať analýzu prínosu a rizika s veľkou opatrnosťou, aby ste neopustili neliečených pacientov, ktorí by zo strachu pred možnými vedľajšími účinkami mohli mať prospech zo statínov. Dodržiavanie liečby statínmi je veľmi dôležité a pacienti by mali byť poučení, aby sa statínov nebáli.