Sprievodca chorobami pri reumatológii o kryoglobulinémii

reumatológii

cyroglobulinémia charakterizuje sa to? prítomnosťou kryoglobulínov v krvi, tablety pilulky abnormálne proteíny, ktoré sa vyzrážajú? reverzibilné, keď sa udržuje plazma? pri teplotách pod 37 stupňov Celzia a znovu sa stanú rozpustnými, ak krv sa vráti na normálnu teplotu?.

Kryoglobulíny sa môžu viazať na komplementárne frakcie alebo iné peptidy a môžu vytvárať imunokomplexy. Nie sú špecifické pre určitý stav, ale môžu sa vyskytnúť pri rôznych neoplastických, zápalových alebo hematologických ochoreniach. Ukladaním kryoglobulínov vo forme imunitných komplexov v stene malých a stredných ciev sa dosahuje kryoglobulinemická vaskulitída. Existujú 3 hlavné typy kryoglobulínov: typ I - charakteristický pre monoklonálne gamapatie (IgG alebo IgM) z Waldenstromovej makroglobulinémie alebo mnohopočetného myelómu (monoklonálna kryoglobulinémia s IgA alebo len s ľahkými reťazcami bola opísaná len zriedka), typ II a III - ktorý na rozdiel od monoklonálne zloženie typu I, sa považujú za „zmiešané“ vďaka zloženiu IgG a IgM. Vo väčšine prípadov kryogobulinémie typu II (90% je spojených s infekciou vírusom hepatitídy C) pozostávajú kryoproteíny z monoklonálneho IgM a polyklonálneho IgG. Prípady kryoglobulinémie typu II, ktoré nie sú spojené s infekciou HCV, sa nazývajú esenciálna zmiešaná kryoglobulinémia (aj keď je veľmi pravdepodobné, že budú spojené s inou nezistenou vírusovou infekciou). Kryoglobulinémia typu III, charakterizovaná polyklonálnymi IgG a IgM, je spojená s chronickými zápalovými ochoreniami (infekcie, autoimunitné ochorenia).

Prevalencia esenciálnej zmiešanej kryoglobulinémie je 1: 100 000 (existujúce údaje sa považujú za podceňujúce skutočnú prevalenciu, pretože kryoglobulinémia je často hlásená u zjavne zdravých jedincov). Pomer žien a mužov je 3: 1. Priemerný vek pri stanovení diagnózy je 42-52 rokov. Prevalencia esenciálnej zmiešanej kryoglobulinémie sa v súčasnosti predpokladá, že úzko súvisí s prevalenciou infekcie HCV.

Kryoglobulíny nie sú špecifické pre konkrétne ochorenie: kryoglobulíny typu I neaktivujú kaskádu komplementu (sú teda spojené s normálnou komplementémiou) a vyskytujú sa pri lymfoproliferatívnych poruchách (mnohopočetný myelóm, primárny Waldenstromova makroglobulinémia), novotvaroch (leukémie, lymfómy) a syndrómoch ktoré vedú k vaskulárnemu kalu v mikrocirkulácii končatín, oka alebo mozgu). Kryoglobulíny typu II a III sú schopné viazať komplement, sú spojené s chronickou hepatitídou (najmä HCV), vaskulitídou malých ciev (polyarteritis nodosa spojená s hepatitídou B, Henoch-Schonleinova purpura), autoimunitnými ochoreniami (reumatoidná artritída), choroby spojivového tkaniva (systémový lupus erythematosus, Sjogenov syndróm).

Kryoglobulinémiu môžeme nájsť aj pri pneumónii s mykoplazmami, kokcidioidomykózou, maláriou, toxoplazmózou, vírusovými infekciami (cytomegalovírus, vírus Epstein-Barr, HIV, adenovírusy), syfilisom, boreliózou, malomocenstvom, Q horúčkou, brucelózou, endokarditídou, infekciou vláskové bunky, chronická lymfocytová leukémia, proliferatívna glomerulonefritída, postvakcinácia (experimentálna po pneumokokovej vakcíne).

Podľa ich zloženia sú kryoglobulinémie klasifikované do 3 typov:

Charakteristiky

monoklonálne imunoglobulíny, obyčajne typu IgM

Skladá sa z jediného monoklonálneho imunoglobulínu typu IgM (niekedy iba ľahkých reťazcov), ktorý sa môže v prípade renálnej insuficiencie vylučovať močom alebo hromadiť v sére.

Je spojená s malignitami a hematologickými ochoreniami (mnohopočetný myelóm, Waldenstromova makroglubulinémia, B lymfóm).

Monoklonálne protilátky typu IgM a polyklonálne imunoglobulíny typu IgG

Má polyklonálnu zložku - IgG a monoklonálnu - IgM, ktorá má funkciu reumatoidného faktora. IgM dokáže rozpoznať intaktný IgG alebo iba Fab/Fc oblasti IgG fragmentov.

Je spojená s vírusovou hepatitídou C (> 80% prípadov).

polyklonálne imunoglobulíny typu IgM a IgG

Je podobná kryoglobulinémii typu II, až na to, že je zložená z IgM a IgM polyklonálnych imunoglobulínov.

Pri typoch II a III kryoglobulinémie (nazývanej zmiešaná esenciálna kryoglobulinémia) má zložka IgM aktivitu reumatoidného faktora (viaže sa na Fc časť IgG), vďaka čomu sú všetci pacienti s týmito stavmi pozitívni na reumatoidný faktor (často spôsobujú diagnostickú zámenu). s reumatoidnou artritídou). V roku 2006 sa zistilo, že existuje niekoľko kryoglobulínov, ktoré majú heterogénne zloženie (oligoklonálne IgM a stopy polyklonálnych imunoglobulínov) a imunochemickú štruktúru, ktorú nemožno zahrnúť do žiadnej z týchto 3 tried, a preto bola navrhnutá ich klasifikácia ako variantu. II, III.

Kryoglobulinémiu možno klasifikovať aj na základe asociácie syndrómu so základným ochorením:

  • esenciálna (idiopatická) kryoglobulinémia, ktorá nie je spojená so žiadnym ochorením
  • sekundárna kryoglobulinémia spojená s lymfoproliferatívnym, autoimunitným alebo infekčným ochorením (napr. HCV)
  • zmiešané

  • kryoglobulinémia typu I: systémové príznaky a príznaky vaskulitídy, syndróm hyperviskozity s neurologickými prejavmi (závraty, zmätenosť, bolesti hlavy, mŕtvica), vaskulárna stáza (liveso reticularis, akrocyanóza, gangréna prsta), poškodenie srdca, trombotické javy kapilaroskopické abnormality (dilatácia, skrátenie, poruchy orientácie alebo kapilárna neoangiogenéza v nechtovom lôžku).
  • kryoglobulinémia typu II alebo III: vaskulárna purpura (sekundárne k vaskulitíde malých ciev), artralgia (bolesť kĺbov) najmä v proximálnych interfalangeálnych kĺboch, metakarpofalangeálna oblasť, kolená a členky, myalgia (bolesť svalov), glomerulonefritída, kožná membranoproliferatívna látka (sekundárne pri vaskulitíde stredne veľkých ciev).

Pri fyzickom vyšetrení a paraklinických testoch možno nájsť:

  • kožné prejavy: ischemická nekróza (40% u typu I, 0 - 20% u zmiešaného typu), hmatateľná purpura (15% u typu I, 80% u zmiešaného typu), véoidoidná vaskulitída (1% u typu I, 14% u typu III), žihľavka vyvolaná chladom (15% u typu I, 10% u typu III), hyperkeratóza spicules v oblastiach vystavených chladu, akrocyanóza, kapilaroskopické abnormality v nechtovom lôžku
  • pľúcne prejavy: dýchavičnosť, kašeľ, pleurálny výpotok, zápal pohrudnice, bronchiektázia
  • gastrointestinálne prejavy: bolesť brucha, krvácanie, hepatomegália alebo stigmy cirhózy pečene (palmový erytém, kolaterálny obeh po bokoch, hviezdicové angiómy - „vaskulárne hviezdy“), splenomegália.
  • renálne prejavy: renovaskulárna hypertenzia, nefrotická proteinúria s opuchom, intraluminálne depozity kryoglobulínu.
  • spoločné prejavy: artralgie (5% u typu I, 20 - 58% u zmiešaného typu), úprimná artritída a progresívne deformácie kĺbov (zriedkavé)
  • prejavy centrálneho nervového systému: senzomotorická neuropatia, poruchy videnia, mozgový pseudotumor, mozgová príhoda
  • ďalšie prejavy: horúčka

Definitívnou diagnózou je cielená biopsia postihnutého orgánu (napr. Kože, obličiek). Mikroskopická analýza polárneho svetla fialových lézií ukazuje leukocytoklastickú vaskulitídu. Priama imunofluorescencia zvýrazňuje rôzne typy imunoglobulínov a depozít komplementu v závislosti od typu kryoglobulinémie (nachádzajú sa napr. Depozity IgG, IgM a komplementu typu II). Renálna biopsia u pacientov s kryoglobulinemickou glomerulonefritídou vykazuje membranoproliferatívny profil, ktorý je potrebné odlíšiť od lupusovej nefritídy (iného ochorenia, pri ktorom hrajú dôležitú úlohu imunokomplexy). Ak nie je možné vykonať biopsiu, sérologický test môže byť veľavravný.

Metóda stanovenia kryoglobulínov

Krv odobratá na stanovenie prítomnosti kryoglobulínov by sa mala udržiavať na telesnej teplote, kým sa nezrazí. Vzorka sa potom centrifuguje a krvná zrazenina sa odstráni. Zvyšné sérum sa potom udržuje na 4 stupňoch Celzia niekoľko hodín až do spozorovania zrážania (typ I sa zvyčajne zráža počas prvých 24 hodín pri koncentráciách nad 5 mg/ml a typ III môže vyžadovať 7 dní do zrážania, v koncentráciách pod 1 mg/ml). Vzorka sa opäť centrifuguje a kryokrit (objem zrazeniny vyjadrený ako percento séra obsadeného kryoprecipitátom) sa následne analyzuje spektrofotometricky (na stanovenie koncentrácie) a imunochemicky (na identifikáciu kryoglobulínových zložiek). Falošne negatívne výsledky sú bežné v laboratóriách s nedostatkom skúseností so získavaním a spracovaním vzoriek krvi na stanovenie sérových kryoglobulínov.

Pri kryoglobulinémiách II alebo III môžu byť užitočné nešpecifické sérologické testy: prvou indikáciou prítomnosti zmiešanej kryoglobulinémie je extrémne nízka (takmer nedetekovateľná) hladina C4. Okrem toho, pretože monoklonálna zložka kryoglobulinémie typu II má aktivitu aktivity reumatoidného faktora takmer vždy, budú pacienti séropozitívni na RF. Aj keď titer reumatoidného faktora koreluje s obsahom imunoglobulínov u pacientov s kryoglobulinémiou a je možné ich použiť na sledovanie pacientov, klinické príznaky zle korelujú s hladinami FR alebo kryokritu. Titer týchto dvoch parametrov zostáva vysoký aj po ustálení ochorenia po liečbe, a preto by sa nemal používať ako terapeutická hodnota.

Reaktanty akútnej fázy, ako napríklad ESR a C-reaktívny proteín, sú zvýšené u pacientov s kryoglobulinémiou (u pacientov s typom I môže byť ESR výrazne zvýšená v dôsledku prebytku cirkulujúcich imunoglobulínov).

Medzi ďalšie užitočné paraklinické testy patria: krvný obraz (môže vykazovať anémiu a v prípade sprievodnej infekcie alebo leukémie leukocytóza), súhrn moču (zvýrazňuje poškodenie obličiek), testy pečeňových funkcií (ukazuje cytolýzu pečene, v takom prípade sa vykoná vírusová sérológia). ), ANA - antinukleárne protilátky (pozitívne v prípade kolagenózy), hypocomplementémia (najmä nízke hladiny C4), elektroforéza sérových a močových proteínov (pre podozrenie na monoklonálnu gamopatiu), viskozita krvi.

Rádiograficky môže RTG snímok vykazovať intersticiálny alebo pleurálny výpotok, echokardiografiu - infekčnú endokarditídu a angiografiu - vaskulitídu (čo sa potvrdzuje biopticky). CT sa odporúča iba v prípade podozrenia na neopláziu.

Diferenciálna diagnóza sa stanovuje: antifosfolipidový syndróm, vírusová hepatitída (A, B, C), chronická lymfocytová leukémia, Churgov-Straussov syndróm, cirhóza pečene, arteritída obrovských buniek (Hortonova temporálna arteritída), akútna glomerulonefritída, glomerulonefritída uremický hemolytický syndróm, non-Hodgkinov lymfóm, mikroskopická polyangiitída, mnohopočetný myelóm, nodulárna polyarteritída, sarkoidóza, sérová choroba, systémový lupus erythematosus, Waldenstromova hypergamaglobulinémia.

Liečba základného ochorenia je optimálny prístup, ktorý zaručuje dlhodobé vyriešenie. Zároveň sa urobí pokus obmedziť zrážanie kryoglobulínov a zápalový proces sekundárne pri ukladaní imunitných komplexov vo vaskulárnych stenách. Asymptomatická kryoglobulinémia nevyžaduje liečbu. Niektorí autori odporúčajú načasovať terapeutický zásah do nástupu neurologických alebo renálnych prejavov. Sekundárna kryoglobulinémia sa najlepšie lieči liečbou základného ochorenia. Inak sa kryoglobulinémia lieči imunosupresívami.

Liečba drogami môže zahŕňať:

  • nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) - u pacientov s artralgiami
  • imunosupresíva: kortikosteroidy, cyklofosfamid (Cytoxan, Endoxan), azatioprin (Imuran), chlorambucil - v prípade vaskulitídy, obličiek, kože alebo neurologické poškodenie
  • plazmaferéza - vyhradená pre závažné život ohrozujúce komplikácie v dôsledku kryoprecipitácie alebo hyperviskozity krvi; na zníženie produkcie imunoglobulínov sa odporúča súčasné podávanie vysokých dávok kortikosteroidov a cytotoxických látok.
  • interferón pegylát alfa (peg-IFN) a ribavirín - u pacientov s kryoglobulinémiou spojenou s hepatitídou C; priaznivé výsledky boli tiež hlásené u pacientov s lymfómami nízkeho stupňa (indolentné lymfómy) a chronickými myelogénnymi leukémiami
  • entekavir - u pacientov s kryoglobulinémiou spojenou s hepatitídou B
  • rituximab - pri kryoglobulinémiách s vaskulitickými javmi, periférna neuropatia, artralgia, B-bunkové lymfómy, porucha funkcie obličiek

  • ischemické príhody
  • mŕtvica, záchvaty, kóma
  • slepota
  • infarkt myokardu, perikarditída, kongestívne zlyhanie srdca
  • respiračná tieseň
  • gastrointestinálne krvácanie
  • akútne zlyhanie obličiek
  • nekróza kože, gangréna

Prognóza kryoglobulinémie závisí od základného ochorenia (napr. Non-Hodgkinov lymfóm, chronický vírus hepatitídy C). Priemerné prežitie je 50% 10 rokov po stanovení diagnózy. Infekcie a kardiovaskulárne poškodenia sú hlavnými faktormi chorobnosti. Miera prežitia pri kryoglobulinémiách s poškodením funkcie obličiek je 60% po 5 rokoch a 30% po 7 rokoch; asi 1/3 pacientov vstupuje do klinickej remisie, zvyšok má pomalý progresívny vývoj s periodickými exacerbáciami.