ŠTÚDIUM. Podávanie estrogénu na začiatku menopauzy znižuje vývoj aterosklerózy a hromadenie cholesterolu v arteriálnej stene.

ateroskleróza plak ateróm LDL cholesterol HDL kardiovaskulárne riziko akútny infarkt myokardu mŕtvica

Podávanie estrogénu znižuje vývoj aterosklerózy, ak sa u žien začne rýchlo po nástupe menopauzy. Tieto výhody pochádzajú z novej analýzy kohorty štúdie ELITE, ktorá porovnáva pomer rizika a prínosu skorého alebo neskorého podania estrogénu po nástupe menopauzy.

Toto pozorovanie je súčasťou širšej diskusie o účinkoch estrogénu podávaného počas menopauzy, ktoré môžu meniť riziko vzniku kardiovaskulárnych chorôb aj rakoviny.

Štúdia ELITE - Skúška včasnej a oneskorenej intervencie s estradiolom

Nová analýza sledovala 643 postmenopauzálnych pacientov bez kardiovaskulárnych komorbidít zahrnutých do počiatočnej kohorty štúdie ELITE (Skúška včasnej a neskorej intervencie s estradiolom). Menopauza bola definovaná ako absencia menštruácie za posledných 6 mesiacov a hladina estradiolu v sére

Štúdia je randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia. Jeho návrh spočíval v náhodnom rozdelení pacientov do 4 skupín:

1. Polovica bola v prvých 6 rokoch po nástupe menopauzy:
   1. Štvrtina dostávala 1 mg estriolu/deň;
   2. Štvrtina dostala placebo;
2. V prípade druhej polovice uplynulo viac ako 10 rokov od začiatku menopauzy:
   1. Štvrtina dostávala 1 mg estriolu/deň;
   2. Štvrtina dostávala placebo.

Pacienti v priemere sledovali liečbu 5 rokov. Monitorovali sa endokrinné (estradiol v sére a globulín viažuci pohlavné hormóny SHBG) a kardiovaskulárne parametre (triglyceridy, celkový cholesterol a VLDL, LDL, HDL). Najdôležitejším parametrom bola hrúbka vrstvy intimy a média (pri ktorej sa vyvíja ateroskleróza), hodnotený ultrazvuk na úrovni pravej spoločnej krčnej tepny, distálnej časti (CIMT - štandardný test na hodnotenie aterosklerózy).

Ilustrácia štyroch študijných skupín: akumulácia aterosklerózy je výraznejšia u žien po menopauze po dobu niekoľkých rokov a včasné podávanie estrogénu stabilizuje vývoj tejto akumulácie lipidov v arteriálnej stene. Zdroj fotografií NEJM

Počiatočné výsledky ELITE potvrdili prínos skorého nástupu hormonálnej substitúcie:

1. V postmenopauzálnej skupine mladšej ako 6 rokov boli štatisticky významné rozdiely medzi estradiolom a placebom.:
   1. CIMT sa zvýšila o 0,0078 mm v skupine s placebom;
   2. CIMT sa v intervenčnej skupine zvýšil o 0,0044 mm;
2. V postmenopauzálnej skupine viac ako 10 rokov estradiol neprekonal placebo (nepodstatné rozdiely):
   1. CIMT sa zvýšila o 0,0088 mm v skupine s placebom;
   2. CIMT sa v intervenčnej skupine zvýšil o 0,0100 mm.

Dodatočná analýza hodnotila obsah aterosklerotických plakov analyzovaním ich ultrazvukového vzhľadu, čo naznačuje zloženie:

• Vláknité plaky, kalcifikované, sú stabilnejšie, majú nižšie riziko prasknutia a uvoľnenia trombov v obehu (spôsobujúcich infarkt alebo ischemickú mozgovú príhodu);
• Dosky bohaté na lipidy, „mäkké“, sú nestabilnejšie, majú vyššie riziko prasknutia a vedú k ischemickým nehodám v tele.

Rýchlosť, akou aterosklerotické plaky akumulujú lipidy a zvyšujú kardiovaskulárne riziko, bola nižšia v prípade skorého postmenopauzálneho estradiolu (v porovnaní s placebom). Ak sa podáva estradiol viac ako 10 rokov po nástupe menopauzy, nepreukázalo sa, že by prospieval zloženiu aterosklerotického plaku.

Všetky analýzy štúdie ELITE teda naznačujú výhody skorého podania estradiolu, a to tak v rýchlosti vývoja aterosklerózy, ako aj v zmiernení rizika aterosklerózy vedúcej k akútnym ischemickým príhodám.

„Ateroskleróza je hlavným etiologickým činiteľom kardiovaskulárnych chorôb a je definovaná hlavne akumuláciou cholesterolu v hrúbke arteriálnych stien. Výsledky našej štúdie poukazujú na prínos estradiolu so skorým nástupom pri znižovaní aterosklerózy, ktorý účinkuje tak, že inhibuje akumuláciu cholesterolu v arteriálnej stene, “hovorí doktorka Roksana Karim, docentka preventívnej klinickej medicíny, Keck School of Medicine na University of Southern California, Los Angeles, USA.

Estrogén a menopauza - škodlivé alebo ochranné účinky?

Štúdium interakcie estrogén-ateroskleróza je založené na hypotéze okno príležitosti pri doplnení tela estrogénom, rýchlo po znížení endogénnej sekrécie (v dôsledku menopauzy), mať kardiovaskulárne ochranné účinky. Estrogén sa považuje za kardiovaskulárny ochranný prostriedok u žien a dôvod, prečo je ich úmrtnosť a kardiovaskulárna morbidita v porovnaní s mužmi v premenopauzálnom období nízka.

Graf ilustrujúci frekvenciu aterosklerózy u žien a mužov počas celého života. Ženy trpia týmto stavom menej často až do veku menopauzy, keď je úroveň rizika rovnaká. Zdroj fotografií F1000Výskum

Účinky estrogénu v tele sú rôzne. V menopauze produkcia tohto hormónu veľmi klesá a degeneratívne procesy v tele sa zrýchľujú: medzi okamžité účinky patrí neplodnosť a vazomotorické príznaky (známe ako „návaly horúčavy“), zhoršený spánok a nálada a medzi dlhodobé účinky patrí osteoporóza, kardiovaskulárne choroby a dokonca poškodenie kože (suchá pokožka, vrásky a pomalšie hojenie infekcií alebo lézií). Výhody estrogénu v boji proti starnutiu, ktoré dokazuje jeho estrogén, sa tiež vysvetľujú jeho antioxidačným účinkom (zlepšuje akumuláciu voľných radikálov kyslíka, ktorý okrem iného definuje aj starnutie) a kardiovaskulárny systém dodáva antiagregačné a regulačné účinky lipidového profilu.

Dôležitou indikáciou postmenopauzálneho estrogénu je prevencia osteoporózy. Exogénna suplementácia estrogénu v menopauze znižuje výskyt zlomenín (celkové, bedrové a chrbtové) u žien s diagnostikovanou osteoporózou aj u žien s normálnou osteominerálnou hustotou. Konsenzus Medzinárodnej spoločnosti pre menopauzu z roku 2016 odporúča hormonálnu terapiu vo veku od 50 do 60 rokov alebo v prvých 10 rokoch po menopauze, aby sa využili výhody prevencie zlomenín.

Estrogén demonštruje účinky vrátane kognitívnych funkcií a poklesu: ďalšia kohortová analýza ELITE ukazuje zlepšenie kognitívnych funkcií po podaní hormónov, stále však existuje kontroverzia: rôzne štúdie preukázali pozitívne aj negatívne účinky podávania estrogénu na incidenciu. demencia a Alzheimerova choroba. Vedci sa domnievajú, že existuje niekoľko premenných, ktoré ovplyvňujú vzťah medzi estrogénom a kognitívnymi funkciami, napríklad rôzne účinky na ľudí, ktorí už majú skorú formu kognitívneho poklesu, vek, v ktorom sa estrogén podáva, a etiológia menopauzy (prírodnej alebo chirurgickej).

Jednou z najdôležitejších polemík týkajúcich sa podávania postmenopauzálneho estrogénu je onkologické riziko. Najväčšia štúdia venovaná postmenopauzálnemu podávaniu estrogénu, Women’s Health Initiative (WHI), bola predčasne prerušená kvôli zvýšenému výskytu rakoviny prsníka v intervenčnej skupine. Pri 10 000 účastníckych rokoch WHI sa pozorovalo:

• 7 ďalších kardiovaskulárnych príhod;
• 8 ďalších ťahov;
• 8 ďalších prípadov pľúcneho tromboembolizmu;
• 8 ďalších prípadov invazívneho karcinómu prsníka;
• So 6 prípadmi rakoviny hrubého čreva menej;
• S 5 zlomeninami bedra menej.

Toto rozhodnutie viedlo k neochote lekárov a pacientov používať estrogén v menopauze proti symptómom, osteoporóze a kardiovaskulárnemu riziku. Štúdia WHI má však dve hlavné nevýhody: účinná látka (zmes molekúl triedy estrogénov) sa líši molekulami a spôsobom podania od iných hormonálnych substitučných terapií (v súčasnosti sa uprednostňuje 17-beta-estradiol) a ženy zahrnuté do štúdie boli po menopauze mnoho rokov (viac ako 10 rokov). Vzhľadom na dôkazy v prospech výhod podávania v okno príležitosti (vrátane štúdie ELITE, ktorá je uvedená vyššie), rôzni vedci v tejto oblasti naznačujú, že závery WHI sa v lekárskej praxi uplatnili prehnane a nediskriminačne. Následná analýza naznačuje množstvo faktorov, ktoré musia ovplyvniť klinické rozhodnutie:

1. Čas liečby: najpravdepodobnejšie je, že výhody estrogénu sa vyskytujú pri včasnom postmenopauzálnom podaní;
2. Použitá estrogénová molekula a spôsob podania: transdermálne podanie je výhodnejšie ako orálne podanie;
3. Anamnéza metabolizmu lipidov: estrogénová suplementácia nemá žiadne priaznivé účinky na aterosklerotické plaky u žien s anamnézou dyslipidémie a liečby znižujúcej hladinu cholesterolu, iba u žien bez anamnézy.

---