Švajčiarske lekárske fórum - diagnostická odysea neuropatickej bolesti

DOI: https://doi.org/10.4414/smf.2019.08009
Zverejnenie: 27. marca 2019
Swiss Med Forum. 2019; 19 (1314): 228-231

Christophe Jobé a, dipl. Lekár; DR. phil. II Jasmin Barman-Aksözen e; Prof. Dr. med. Thierry Kuntzer c; DR. med. Monika Nagy b; DR. med. David Gachoud a; Prof. Dr. med. Peter Vollenweider a; Prof. Dr. med. Elisabeth I. Minder e; DR. med. Christel Tran d; DR. med. Evrim Jaccard a

Pridruženia keyboard_arrow_up keyboard_arrow_down

Center hospitalier universitaire vaudois CHUV, Lausanne:
služba interného lekárstva, oddelenie lekárov; b Service d’hématologie, Département de médecine; c Unité Nerf-Muscle, Service de Neurologie, Département des Neurosciences Cliniques; d Centre des maladies moléculaires, Service de Médecine Génétique, Département de Médecine; Mestská nemocnica e Triemli, Inštitút pre laboratórne lekárstvo a porfyrické konzultácie, Endokrinologická klinika, Zürich

Popis prípadu

43-ročný pacient prichádza na pohotovosť kvôli zhoršeniu bolesti v dolnej časti chrbta s vyžarujúcimi bolesťami do suprapubickej oblasti a stehien. Hlási tiež červený moč, ktorý tím starostlivosti na pohotovosti označuje ako hnedastý. Podľa testovacích prúžkov moču sú v moči leukocyty a dusitany. Hodnoty v krvi, funkcia obličiek a pečene a hodnoty elektrolytov sú normálne. Pri podozrení na infekciu dolných močových ciest sa začne liečba nitrofurantoínom. Pacient je prijatý do nemocnice na ošetrenie bolesti.

Je nám známa vďaka svojej histórii hraničnej poruchy osobnosti (liečenej alprazolamom a valproátom sodným), závislosti od opioidov (liečenej metadónom), neaktívnej hepatitídy C a aktívneho fajčenia rádovo 43 rokov balenia. Pred šiestimi mesiacmi sa sťažovala na bolestivé, náhle senzorické poruchy dolných končatín, ktoré od tej doby postupovali postupne.

Dva mesiace pred prijatím do nemocnice už bola hospitalizovaná raz kvôli objasneniu proximálnej symetrickej parézy v oblasti pásu, senzorickým poruchám pri vyprázdňovaní a hmatovo bolestivej hypoestézii pod pupkom. Existuje podozrenie na ischemickú hrudnú myelopatiu, ale zobrazovanie pomocou magnetickej rezonancie (MRI) chrbta je nepresvedčivé. Z dôvodu pretrvávajúceho podozrenia sa začala liečba nízkymi dávkami kyseliny acetylsalicylovej. Krvné testy na hepatitídu B, vírus ľudskej imunodeficiencie, ľudský T-lymfotrofný vírus, lymskú boreliózu a syfilis sú negatívne, rovnako ako test na tuberkulózu T-bodu.

Pri súčasnom prijatí do nemocnice sa pacientka nesťažuje na bolesť pri močení, ale na nové, difúzne bolesti brucha a bolesti stehien a nôh, ktoré jej pripomínajú predchádzajúce bolesti. Potvrdzuje dočasný výskyt červeného moču a hlási, že do piatich mesiacov schudla päť kilogramov.

Klinické vyšetrenie je ťažké. Pacient má silné bolesti, niekedy nie je pripravený spolupracovať a občas vykazuje patologické klábosenie a útek nápadov. Zaznamenáva sa kachexia a znížený celkový stav. Neexistujú jasné príznaky motorickej poruchy. Je tiež schopná stáť. Znova sa zistí hypestézia pod pupkom. Reflexy sú zmenšené, ale symetrické. Lasègueov test je negatívny, ale bedrová oblasť je pri palpácii bolestivá. Pokožka je nenápadná.

Otázka 1: Ktoré opatrenie je podľa vás v tejto fáze najmenej účinné?

a) Nájdenie látky, ktorá môže znečistiť moč (šťava z červenej repy, rifampicín atď.)

b) Opakované hodnotenie močového sedimentu

c) Vyšetrenie moču pomocou mikroskopie s fázovým kontrastom

d) Opakovanie miechy MRI

e) Obnovenie anamnézy

Pacient nekonzumuje šťavu z červenej repy. Pomocou testovacích prúžkov na moč alebo pri vyšetrení moču pod mikroskopom s fázovým kontrastom nie je možné zistiť žiadne erytrocyty. O niekoľko dní neskôr sa vytvorí močový sediment, keď pacientka tvrdí, že opäť vyprázdnila červený/tmavý moč. Rovnako sa nenachádzajú ani erytrocyty, aj keď moč je v skutočnosti tmavý (obr. 1).

celá obrazovka Obrázok 1: «Portský vínový» moč nájdený u nášho pacienta po vystavení svetlu.

MRI nie je dostatočne citlivé na detekciu ischémie miechy, takže sa neopakuje. Anamnéza liekov poskytuje nasledujúce podrobnejšie informácie: Pred mesiacom psychiater zmenil pacienta z obvyklej liečby kvetiapínom a lorazepamom na alprazolam a kyselinu valproovú.

Otázka 2: Aká je prvá diagnóza, ktorú by ste tušili?

a) Ischémia miechy

b) Paroxysmálna nočná hemoglobinúria

c) Somatoformná porucha

d) Paraneoplastický syndróm s periférnou neuropatiou a dysautonómiou

Z dôvodu nekonzistentnosti senzorických porúch a výsledkov testov je ischémia miechy nepravdepodobná. Paroxysmálna nočná hemoglobinúria je spojená s hemolytickou anémiou, ktorá v tomto prípade chýba. Somatoformná alebo funkčná porucha predstavuje diagnózu vylúčenia, aj keď táto hypotéza je vyvrátená niekoľkými vyššie uvedenými aspektmi. Rakovina by mohla vysvetliť chudnutie a mohla by súvisieť s periférnou neuropatiou a dysautonómiou. Táto hypotéza však nevysvetľuje červenú farbu moču pri absencii hematúrie. Príznaková konštelácia červeného/tmavého moču, bolesti brucha, neurologické príznaky a psychiatrické poruchy u ženy v plodnom veku naznačujú akútnu porfýriu (AP) [1] (Tab. 1).

Stôl 1: Obvyklé klinické prejavy pri záchvate AP (upravené z [2]).
Príznaky	Často silné nesystematické bolesti brucha, ktoré môžu postihnúť aj chrbát, ruky a nohy
	Nevoľnosť, zvracanie, zápcha
	Nespavosť, nepokoj, úzkosť, zmätenosť, psychóza s halucináciami a poruchami správania
Klinické príznaky	Tmavší alebo tmavší (alebo oranžovočervený) moč, keď je vystavený svetlu
	Nekonzistentné kožné lézie podobné pľuzgierom, ktoré môžu mať vplyv na nekryté oblasti pokožky
	Hypertenzia, tachykardia, arytmia
	Periférna motorická neuropatia. Ťažkosti s prehĺtaním, akútna retencia moču alebo inkontinencia, možná progresia do ochabnutej parézy alebo zlyhania dýchania.
	Záchvaty.

Porfyrie sú skupinou vrodených alebo získaných metabolických porúch spôsobených defektmi enzýmov, ktoré zohrávajú úlohu v biosyntéze hemu [3, 4]. Poruchy enzýmov vedú k akumulácii porfyrínov a/alebo ich prekurzorov, ako je porfobilinogén (PBG) a kyselina delta-aminolevulínová (ALA) v pečeni alebo kostnej dreni, kde je potreba kladiva kladná a premena na ne najvyššia. Prekurzory porfyrínu sa zdajú byť neurotoxické, aj keď presný mechanizmus ešte nebol objasnený [3]. Poruchy enzýmov sú spôsobené mutáciami v zodpovedajúcich kódujúcich génoch (obr. 2). Akútna intermitentná porfýria, ktorá je spôsobená čiastočným defektom PBG deaminázy, je v klinickej praxi najbežnejšou formou AP [3].

celá obrazovka Obrázok 2: Osem krokov v biosyntéze ľudského hemu. Názvy rôznych prekurzorov hémov sú uvedené čiernymi písmenami. Názvy zúčastnených enzýmov sú uvedené zelenými písmenami. Purpurové porfýrie môžu mať klinický vzhľad akútnej porfýrie. Modro označené porfyry sa však nemôžu vyskytnúť akútne. Porfyrie zobrazené tučným písmom majú najvyšší výskyt. Podčiarknuté porfýrie sú kožné porfýrie s najvyššou prevalenciou (upravené z [4]).

Otázka 3: Ktoré z nasledujúcich opatrení nemá v tejto fáze zmysel?

a) Kvantitatívne stanovenie porfobilinogénu (PBG) a kyseliny delta-aminolevulínovej (ALA) v moči

b) Produkcia CT hrudníka a brušnej panvy

c) Vykonanie neurologického vyšetrenia s meraním parametrov rýchlosti nervového vedenia

d) Začiatok liečby bolesti morfínom

e) Ukončenie liečby kyselinou valproovou

Pomer PBG/kreatín u nášho pacienta je 60,7 mmol/mmol (Normwert®) 3–4 mg/kg/deň i. v.

b) zvýšenie orálneho príjmu kalórií

c) 10 alebo 20% roztok glukózy (min. 3–5 mg/kg/deň)

d) Monitorovanie dychu, neurologická kontrola a monitorovanie nerovnováhy elektrolytov

Prvým opatrením je ukončenie akejkoľvek farmakologickej liečby, ktorá by mohla predstavovať riziko záchvatov. Potom by mala nasledovať liečba hemarginátom (3–4 mg/kg iv počas 30–40 minút jedenkrát denne) najmenej štyri dni [2–4]. Hemarginát účinkuje hlavne inhibíciou ALA syntázy v pečeni (obr. 2), ktorá inhibuje tvorbu neurotoxických prekurzorov porfyrínu.

Klinický priebeh u nášho pacienta je zlý z dôvodu rýchleho zhoršenia veľmi bolestivej tetraparézy napriek začiatku liečby 150 mg hemarginátu denne. Napriek tomu je možné pozorovať adekvátnu biologickú odpoveď na liečbu (normalizácia hodnoty PBG v moči). Ukončenie liečby bolesťou sa ukazuje ako veľmi ťažké aj napriek pomoci našich kolegov z oddelenia paliatívnej starostlivosti. Ďalej to komplikuje aspiračná pneumónia, ktorá vedie k depresii dýchania. Pretože pacientka opakovane vyjadrila želanie zomrieť a prerušiť liečbu, zabezpečujeme paliatívne ošetrenie na žiadosť jej a jej rodiny. 28 dní po prijatí do nemocnice zomrela za prítomnosti svojich príbuzných. Vykonaná pitva potvrdzuje ťažkú bronchopneumóniu v oboch pľúcnych poliach, čo môže vysvetliť jej smrť.

diskusia

Triáda symptómov záchvatov, nevysvetliteľné neuroviscerálne príznaky (bolesť brucha, bolestivá parestézia) a hyponatrémia sú jasnou indikáciou porfýrie. V praxi sa hodnota PBG v moči stanovuje pomocou čerstvej 10 ml vzorky moču chránenej pred vystavením svetlu. Výsledky sa hodnotia vo vzťahu ku koncentrácii kreatinínu v moči. 24-hodinový odber moču nie je potrebný a zbytočne by zdržal diagnostiku [5]. Vo Švajčiarsku sa stanovenie hodnôt moču vykonáva v Národnom referenčnom centre mestskej nemocnice Triemli v Zürichu a považuje sa za urgentné. Pokiaľ ide o terapiu, odporúča sa kontaktovať univerzitnú nemocnicu (vo frankofónnom Švajčiarsku: Centre des Maladies Moléculaires [Centrum pre metabolické choroby] CHUV a/alebo Service d'Hématologie [hematologické oddelenie], CHUV/HUG) a/alebo priamo kontaktovať národné referenčné centrum. (Triemli Spital, Zürich, Dr. med. Anna Minder alebo Dr. Jasmin Barman-Aksözen).

Počas diagnostiky možno útok AP odlíšiť od otravy olovom stanovením hladiny ALA v moči. Klinický obraz je v skutočnosti podobný pre obidve udalosti. Otrava olovom je však spojená iba so zvýšenou hladinou ALA v moči, pričom hladina PBG zostáva v normálnom rozmedzí. Ak je hladina PBG v moči zvýšená, diagnóza AP a jej podtyp sa potvrdia stanovením hladín porfyrínu v krvi, moči a stolici. Potom sa stanoví enzýmová aktivita PBG deaminázy a vykoná sa plazmové fluorescenčné skenovanie, ktoré poskytuje informácie o intenzite enzýmového bloku [5, 6].

U nášho pacienta bola aktivita erytrocytovej PBG deaminázy normálna po detekcii zvýšenej hodnoty PBG v moči, čo argumentovalo proti akútnej intermitentnej porfýrii, zatiaľ čo plazmatické fluorescenčné skenovanie ukázalo vrchol pri vlnovej dĺžke 625,5 nm, čo naznačuje naznačuje Porphyria variegata. Pri hľadaní mutácie v géne PPOX, ktorý kóduje protoporfyrinogén oxidázu, sa v exóne 11 našla patogénna missense mutácia v heterozygotnom stave. Výsledkom bolo, že rodine bolo ponúknuté genetické poradenstvo na vypátranie ľudí, u ktorých by sa mohlo ochorenie rozvinúť alebo preniesť ďalej. Porphyria variegatais je zmiešaná forma (obr. 2), ktorá sa môže vyskytnúť vo forme akútnych záchvatov s nekonzistentným postihnutím kože [3]. Liečba záchvatu AP je rovnaká bez ohľadu na pozorovaný podtyp. Spočíva v intravenóznom podaní 3–4 mg hemarginátu/kg/deň najmenej počas štyroch dní.

Odpoveď:

Otázka 1: d; Otázka 2: e; Otázka 3: b; Otázka 4: e, Otázka 5: e.