Systémové antimykotiká, ktoré šetria životy pri plesňových infekciách, fórum PTA
Brigitte M. Gensthaler / Plesňové infekcie vo vnútorných orgánoch sú životu nebezpečné. Takzvané systémové mykózy zvyčajne postihujú chorých ľudí s oslabeným imunitným systémom. Preto sú obzvlášť ohrození pacienti na jednotkách intenzívnej starostlivosti. Moderné protiplesňové látky pôsobia proti veľkému množstvu nebezpečných húb.
Huby sú všade. Každý je im neustále vystavený. Žijú v zemi, vo vode, na odpade, vo vetracích potrubiach a hadiciach, v potrave, v črevách a tiež na koži ľudí a zvierat.
"width =" 300 "height =" 196 "/>
Systémových mykóz sa obávajú najmä jednotky intenzívnej starostlivosti. Asi každý piaty pacient s otravou krvi je tiež infikovaný plesňami.
Krátky exkurz do biológie: huby majú vymedzené bunkové jadro, bunkovú membránu a bunkovú stenu. Nie sú to baktérie, ale ani rastliny, pretože im chýba schopnosť fotosyntézy. Huby preto potrebujú k životu organický materiál. Jednotlivé druhy sa veľmi líšia veľkosťou a vzhľadom: niektoré sú mikroskopické, napríklad kvasinkové huby, iné tvoria viditeľné plodisko, napríklad jedlé huby. Huby majú nezastupiteľnú úlohu pri výrobe potravín, napríklad chleba, piva a vína. Formy robia z niektorého syra pochúťku. Dôležité pre farmáciu: plesne produkujú antibiotiká, ako je penicilín.
Dnes je známych okolo 100 000 druhov húb. Väčšina z nich nepredstavuje pre ľudí žiadnu hrozbu. Vedci odhadujú, že patogénne druhy sa pohybujú okolo 200, čo znamená, že iba tieto môžu spúšťať choroby (mykózy). A tieto typy sú tiež zvyčajne neškodné. Ale keď imunitný systém človeka oslabuje alebo choroby ako rakovina alebo diabetes mellitus oslabujú organizmus, huby sa môžu šíriť po tele alebo v tele.
Medzi potenciálne patogénne huby patria dermatofyty, kvasinky a plesne. Ak je infekcia obmedzená na pokožku a sliznice, odborníci hovoria o povrchovej plesňovej infekcii. Príklady sú plesne nôh a nechtov (tinea pedis, onychomykóza), vaginálna kandidóza (vulvaginálna kandidóza) alebo drozd ústny (kandidóza ústnej). Ak sa však v tele rozšíria kvasinky a plesne a infikujú krv, vnútorné orgány alebo celé orgánové systémy, je prítomná invazívna plesňová infekcia alebo systémová mykóza. Tieto infekcie sú oveľa zriedkavejšie, ale život ohrozujúce.
Najčastejšie druhy Candida zo skupiny kvasiniek, napríklad Candida albicans, vyvolávajú systémové mykózy. V posledných rokoch mikrobiológovia čoraz viac identifikovali ako príčinu takzvané druhy Candida, ktoré nie sú albikánmi. Infekcie spôsobené plesňou nazývanou Aspergillus sú na vzostupe. Pribúdajú aj infekcie zmiešané s niekoľkými druhmi húb, s baktériami alebo s „exotickými“ druhmi, ako sú fusaria alebo zygomycety. Systémové mykózy sú pomenované podľa pôvodcu, napríklad kandidózy, aspergilózy alebo kryptokokózy. Medzi kvasinkové huby patria aj kryptokoky.
Imunodeficiencia otvára dvere
„Zdraví ľudia nedostávajú invazívnu mykózu, pretože neporušený imunitný systém plesne ohradzuje,“ informuje Dr. Hans-Peter Lipp, hlavný farmaceut lekárne na Tübingenskej klinike, v rozhovore pre PTA-Forum. Riziko môže existovať iba vtedy, keď je zdravý človek vystavený veľmi vysokej koncentrácii spór plesní. „Ale to sú absolútne vzácnosti.“
Skutočné nebezpečenstvo plesní hrozí iba vtedy, keď je imunitná obrana človeka silne oslabená. „Systémové mykózy sa vyskytujú častejšie u pacientov, ktorí sú imunosupresívni alebo ktorí podstúpili rozsiahlu operáciu brucha,“ tvrdí Lipp. Napríklad imunitný systém je oslabený u pacientov s rakovinou krvi (leukémia), s nádorovým ochorením a u ľudí s pokročilou infekciou HIV a po transplantácii kostnej drene alebo kmeňových buniek. Ako ďalšie rizikové faktory lekárnik uvádza umelú ventiláciu, centrálny venózny katéter a dlhodobé užívanie kortikosteroidov alebo širokospektrálnych antibiotík. Ohrození sú aj zle nastavení diabetici, pacienti s hlbokými poraneniami a popáleninami a predčasne narodené deti.
Kandidóza a aspergilóza
Najmä na jednotkách intenzívnej starostlivosti, na chirurgických a onkologických oddeleniach kliniky, majú pacienti väčšiu pravdepodobnosť vzniku systémových mykóz: Podľa európskych štúdií je okolo každého piateho pacienta s otravou krvi (sepsou) na jednotke intenzívnej starostlivosti postihnutý aj invazívnymi hubami.
"width =" 200 "height =" 373 "/>
Plesne rodu Aspergillus dostali svoje meno, pretože vyzerajú podobne ako Aspergillum, tyčinka, ktorou je v masách sypaná svätá voda.
Foto: medicalpicture/Institut Kage
To nie je známkou nesprávnej hygieny. Lipp vysvetľuje, prečo: „Invazívne infekcie Candida sa vyvolávajú endogénne, čo znamená, že plesne, ktoré bežne žijú v črevách a na slizniciach pacienta, odtiaľ prenikajú do ďalších častí tela. Tú uprednostňujú napríklad veľké operácie brucha. Potom sa huby môžu šíriť u pacientov so zníženou imunitou. «Patogény sa usadzujú v pečeni, obličkách a slezine, kostiach a kĺboch, v mozgu, srdci alebo vo vnútri očí a spôsobujú silný zápal v orgánoch. Život ohrozujúca infekcia sprevádza horúčka a príznaky sepsy. Jeden z desiatich pacientov s patogénmi Candida v krvi zomiera.
Zápal pľúc spôsobený spórami húb
Invazívne infekcie Candida sú asi sedemkrát až desaťkrát bežnejšie ako u druhov Aspergillus, ako je napríklad Aspergillus fumigatus. "Spóry Aspergillus sú všade v zemi a v prachu." K pacientovi sa dostanú nevhodnými ventilačnými systémami, stavebnými prácami v nemocnici alebo špinavou obuvou. Preto sú črepníkové rastliny v nemocničnej izbe tabu, rovnako ako prašivá obuv pre návštevníkov, “vysvetľuje Lipp. Ak sa ťažko chorí nadýchajú spór plesní, existuje riziko ťažkého zápalu pľúc. „Ak aspergillus prenikne do mozgu, šanca na prežitie je slabá.“ V závislosti od imunitného stavu 20 až 40 percent ľudí trpiacich aspergilózou napriek liečbe zomrie.
Kryptokoky môžu tiež spôsobiť zápal pľúc. Tieto kvasinky sa nachádzajú aj v pôde, najmä v truse holubov, a tiež spôsobujú pľuzgiere a zápaly mozgových blán.
Zasiahnite tvrdo a skoro
„V prípade systémovej mykózy je nevyhnutný rýchly zásah,“ zdôrazňuje Lipp. „Heslo znie: Tvrdý zásah a včas.“ Myslí sa tým včasná terapia široko účinným antimykotikom. „Musíme začať so správnym liekom počas prvých 6 až 24 hodín po začiatku infekcie. Pretože akonáhle sa huby dostanú do hlbších priestorov, úmrtnosť sa výrazne zvyšuje. ““
V praxi preto lekári zvyčajne podávajú pacientom antimykotiká „na podozrenie“, ak sa u pacientov s neutropéniou (príliš málo neutrofilov v krvi) objaví vysoká horúčka, ktorú nemožno znížiť antibiotikami. Riziko rezistencie patogénov vo výsledku je oveľa menšie ako v prípade antibiotík, vysvetľuje Lipp: „Pri hubách je proces tvorby rezistencie príjemne pomalý.“ “
»Cielená« terapia je možná iba po laboratórnom zistení patogénu. Často však vysoko rizikoví pacienti dostávajú preventívne antimykotikum, napríklad pacienti s rakovinou krvi, dlhodobo imunosupresívni, napríklad po transplantácii kostnej drene alebo kmeňových buniek, alebo tí, ktorí sú tiež infikovaní vírusom.
Najdôležitejšie antimykotiká sú (pozri tiež tabuľku):
- Polyény, ako je amfotericín B,
- Azoly, ako je posakonazol, vorikonazol a flukonazol,
- Echinokandíny, ako je kaspofungín, mikafungín a anidulafungín.
Systémové protiplesňové látky používané na liečbu invazívnych mykóz
| Polyény | Amfotericín B deoxycholát Lipozomálny amfotericín B Amfotericín B lipidový komplex | parenterálne |
| Triazoly | Flukonazol Itrakonazol Vorikonazol Posakonazol | parenterálne, perorálne parenterálne, ústne parenterálne, ústne perorálne |
| Echinokandíny | Kaspofungín Anidulafungín Mikafungín | parenterálne |
| Antimetabolity | Flucytozín | parenterálne |
Všetky pôsobia na vonkajší plášť huby - tenkú bunkovú membránu alebo nosnú bunkovú stenu nad ňou. Pretože našťastie sú ľudské bunky štruktúrované inak, fungicídne lieky ich ťažko ovplyvňujú.
Amfotericín B (ako roztok s deoxycholátom) sa používa od roku 1959. Po celé desaťročia to bol jediný systémovo účinný antifungálny prostriedok so širokým spektrom účinku. Polyény napádajú stavebné prvky bunkovej membrány húb, ergosteroly, a spôsobujú, že membrána je pórovitá. Výsledkom je, že bunková huba prakticky vyčerpá a zomrie.
Amfotericín B účinkuje dobre proti mnohým druhom druhov Candida a Aspergillus, ako aj proti iným problémovým hubám a podáva sa parenterálne ako infúzia trvajúca niekoľko hodín. Vysoko účinný polyén má jasnú nevýhodu: spôsobuje obrovské poškodenie obličiek. To môže dokonca viesť k akútnemu zlyhaniu obličiek, ktoré je niekedy smrteľné. Môžete tiež pocítiť horúčku, zimnicu a bolesti svalov.
Amfotericín B sa tiež používa lokálne
Lekárske spoločnosti už neodporúčajú amfotericín B deoxycholát vo svojich súčasných pokynoch alebo ho odporúčajú iba ako poslednú možnosť, ak neexistujú žiadne alternatívy. PTA a farmaceuti sú tiež oboznámení s amfotericínom B na topickú liečbu, napríklad na afty. Pri lokálnej aplikácii sa molekula neabsorbuje.
Lipidové formulácie, ako je lipozomálny amfotericín B (AmBisome®) a lipidový komplex amfotericín-B (Abelcet®), sú lepšie tolerované, ale nákladnejšie. Lipozomálna formulácia je schválená pre prvolíniovú liečbu plesňových infekcií, lipidový komplex iba pre druhoradú terapiu.
Silný rast triazolov
Látky veľkej skupiny azolov inhibujú biosyntézu ergosterolu. Triazoly itrakonazol a flukonazol sú schválené na liečbu systémových mykóz. V posledných rokoch boli pridané vorikonazol a posakonazol, ktoré sú obzvlášť účinné proti druhu Aspergillus a niektorým vzácnejším hubám.
"width =" 250 "height =" 210 "/>
Riziko vzniku systémovej mykózy je obzvlášť vysoké u pacientov, ktorí potrebujú umelú ventiláciu. Ak sa nakazia aspergilózou, je úmrtnosť napriek liečbe až 40 percent.
Flukonazol je najbežnejšie používaným antifungálnym prostriedkom na kandidózu, pretože má silný účinok proti Candida albicans. Niektoré druhy Candidy sú však voči nej odolné. Lekári navyše predpisujú flukonazol pacientom s nádorom - zvyčajne v nižších dávkach - na prevenciu kandidózy počas chemoterapie alebo rádioterapie a na pacientov s oslabenou imunitou. Flukonazol je dostupný vo forme intravenóznej infúzie a tiež vo forme tabliet alebo džúsu. Itrakonazol sa používa aj na liečbu a prevenciu. Účinná látka je dostupná ako koncentrát na prípravu infúzneho roztoku, ako aj v kapsulách a ako roztok na perorálne podávanie.
Podľa pokynov profesionálnych združení je vorikonazol liekom voľby pri väčšine infekcií vyvolaných Aspergillus. Látka tiež detekuje patogény, ktoré prenikli do mozgu (aspergilóza CNS). Vorikonazol je tiež účinný proti druhom Candida a niektorým vzácnejším hubám. Dysfunkcia pečene a prechodné poruchy zraku sú časté vedľajšie účinky. Lekár si môže vybrať z troch liekových foriem: roztok na intravenóznu infúziu, filmom obalené tablety a suchý džús. Jedným problémom pri prechode z intravenózneho na perorálne podanie je však silne kolísajúca hladina v krvi počas orálneho podávania.
Posakonazol je tiež účinný proti aspergilu a niektorým vzácnejším druhom húb, ako sú zygomycety, a je všeobecne pomerne dobre tolerovaný.
Dobre odporúčané pre azoly
Ak pacient predloží recept na fungicídny liek v lekárni, systémová mykóza nie je vždy prítomná. Flukonazol a itrakonazol sa tiež predpisujú na liečbu plesní nechtov (pozri rozhovor: Huba na nechty sa nikdy sama nehojí).
"Existujú dva typické indikácie pre orálne podanie, ktoré sa zvyčajne vykonáva ambulantne," uvádza lekárnik Lipp. Na jednej strane sa pacientom po transplantácii kmeňových buniek podáva profylakticky antimykotikum na 100 dní, aby sa zabránilo napadnutiu hubami. Na druhej strane v bylinnej liečbe sa pokračuje perorálne 14 dní po úspešne liečenej systémovej mykóze, aby sa čo najspoľahlivejšie potlačilo prepuknutie infekcie.
Kapsuly flukonazolu sa môžu prehltnúť celé pred jedlom alebo s jedlom a tobolky itrakonazolu ihneď po jedle. Mal by užiť suspenziu posakonazolu - pokiaľ je to možné - počas jedla alebo po jedle s obsahom tuku. Pretože posakonazol a itrakonazol sa dobre vstrebávajú iba pri nízkej hodnote pH v žalúdku, kyslé nápoje sa konzumujú lacno a pokiaľ je to možné, treba sa vyhnúť blokátorom protónovej pumpy.
Pri vorikonazole je iná situácia: pretože súčasné jedlo znižuje absorpciu asi o 20 percent, pacient by mal liek užiť nalačno, t. J. Najmenej jednu hodinu pred jedlom alebo dve hodiny po jedle. Ďalej by PTA alebo lekárnik mali odporučiť vyhýbať sa priamemu slnku, pretože pri dlhodobom používaní sa môžu občas vyskytnúť kožné vyrážky (fotodermatózy).
Jeden problém so všetkými triazolmi: Inhibujú dôležité enzýmy cytochrómu P450, ktoré sa podieľajú na metabolizme mnohých liekov. To vedie k mnohým interakciám s inými liečivými látkami, ktoré sú tiež odbúravané týmito enzýmami. To má následky na samoliečbu. „Počas antimykotickej liečby by sa mal pacient absolútne vyhýbať používaniu prípravkov z ľubovníka bodkovaného a tiež by nemal piť grapefruitový džús,“ zdôrazňuje Lipp.
Najmladšou skupinou látok medzi antimykotikami sú echinokandíny. Látky kaspofungín, anidulafungín a mikafungín narušujú štruktúru bunkovej steny húb; huby hynú alebo už nemôžu rásť. Pretože ľudské bunky nemajú bunkovú stenu, echinokandíny im neškodia.
Kaspofungín dobre účinkuje proti invazívnym infekciám kandidám a Aspergillus, ale nie proti zriedkavejším plesniam, ako sú kryptokoky. Schválenie anidulafungínu je obmedzené na infekcie Candida. To isté platí pre mikafungín, ktorý sa na nemecký trh dostal až v roku 2009. Odborné spoločnosti teraz odporúčajú echinokandíny ako prvú voľbu pre pacientov s invazívnymi infekciami kandidami. Flukonazol sa môže použiť iba ako prvý prostriedok pre menej vážne chorých pacientov.
Historický pohľad na Aspergillus
Ak sa pozriete na Aspergillus pod mikroskopom, jeho malá hlavička pripomína zalievaciu sprchovú hlavicu, z ktorej tryskajú kvapky vody. To dalo hube jej všeobecné meno, forma na zalievanie. Z jeho vzhľadu je odvodené aj jeho latinské priezvisko: Počas katolíckej omše je svätenou vodou kropená dierkovaná kovová guľa na palici, takzvaný aspergillum.
Toto spojenie mal biológ Pietro Antonio Micheli (1679 až 1737), ktorý ako prvý opísal hubu v roku 1729. Micheli je považovaná za otca mykológie. Najskôr pracoval ako záhradník v botanickej záhrade vo Florencii, neskôr ako asistent profesora botaniky. Nakoniec vydal knihu, v ktorej katalogizoval viac ako 1 900 prevažne nízkych druhov vrátane 900 druhov húb.
Na začiatku 19. storočia botanici a zoológovia opakovane pozorovali „plesňový rast“ v dýchacích orgánoch vtákov bez toho, aby vedeli, o čo ide. V roku 1841 francúzski vedci prvýkrát vytvorili súvislosť medzi „zmenami“ v pľúcach jeleňa a hubami. Jeho veľmi krátky a nepresný popis je pravdepodobne prvou písomnou dokumentáciou o aspergilóze u cicavcov.
O šesť rokov neskôr študent medicíny Theodor Sluyter (1817 až 1895) z Greifswaldu vo svojej dizertačnej práci opísal prvý bezpečný prípad pľúcnej aspergilózy u ľudí. V roku 1856 nemecký lekár Rudolf Virchow (1821 až 1902) pridelil svoju kresbu rodu Aspergillus. Pravdepodobne to bol Aspergillus fumigatus. Virchow navrhol zhrnúť choroby z plesní pod názvom mykózy a rozdelil ich podľa ich umiestnenia na nechty, pokožku alebo priedušky. Výsledné termíny ako onycho- a dermatomykózy sa používajú dodnes. Virchow v recenzii mykóz napísal: „Počas cisárskeho rezu u ženy, ktorá zomrela na zápal pľúc, našli (lekári) ... huby v jaskyni. Na stenách jaskyne sedela čierna hmota, ktorá pozostávala z nití so sférickými telesami medzi nimi; jednotlivé vlákna vyčnievali z davu a na opuchnutom konci, ktorý bol obklopený bunkami v tvare vajca ako listy, ukazovali malú hlavičku. ““
Pretože echinokandíny sú vysoko účinné a relatívne dobre znášané a dajú sa kombinovať aj s inými liečivými látkami, majú v nemocničnej antimykotickej liečbe trvalé miesto. Ďalším plusovým bodom: hladiny v krvi kolíšu iba mierne. Je prospešné, že dávka kaspofungínu sa nemusí upravovať u starších pacientov a u pacientov s poškodením obličiek, ale u pacientov s poškodením pečene.
Viac úspechu kombináciou?
Napriek modernej intenzívnej liečbe aspergilóza vždy ohrozuje život chorých. Vedci preto skúmajú, či kombinácia rôznych antifungálnych liekov pomôže pacientom lepšie. „V súčasnosti prebieha štúdia s pacientmi, ktorí dostávajú buď vorikonazol plus anidulafungín, alebo len vorikonazol,“ uvádza Lipp. Táto štúdia nastaví smer pre ďalšie terapie. Naproti tomu kandidové infekcie nie sú kombinované.
Kombinácia flucytozínu (5-fluórcytozínu) s amfotericínom B alebo azolovým derivátom je už zavedená, pretože inak sa rýchlo vyvinie rezistencia na flucytozín. Hlavnou indikáciou sú infekcie kryptokokmi. Dostatočne sa neskúmalo, či má kombinácia azolov a polyénov výhody.
Vedci už niekoľko rokov pracujú na vakcíne proti povrchovým a invazívnym plesňovým infekciám. Či a kedy je možné očkovanie použiť u vysoko rizikových pacientov, je však stále úplne otvorené. /