Teduglutid
Nový analóg GLP-2 zlepšuje intestinálnu adaptáciu u pacientov so syndrómom krátkeho čreva
Analóg GLP-2 teduglutid (Revestive®) je na trhu v Nemecku od septembra 2014 na liečbu syndrómu krátkeho čreva (SBS) u dospelých. Nová účinná látka zlepšuje štruktúru a funkciu črevnej sliznice a zaisťuje lepšie vstrebávanie tekutín a živín v gastrointestinálnom trakte. To umožňuje zníženie prísunu parenterálnych živín. Teduglutidu bol v Európe a USA udelený štatút osiroteného lieku.
Drug Therapy 2015; 33: 149–53.
Takéto zníženie môže mať úžitok najmä pre pacientov vyžadujúcich veľké objemy parenterálnej výživy. Pacienti, ktorí sú závislí iba na malom množstve, môžu v niektorých prípadoch dokonca úplne prerušiť parenterálnu výživu pri použití teduglutidu [1, 6].
Indikačná oblasť
Syndróm krátkeho čreva (Informačná schránka 1) sa vyznačuje stratou funkcie častí tenkého čreva. U dospelých sa takáto porucha zvyčajne vyskytuje v dôsledku chirurgického odstránenia častí tenkého čreva, vrátane Crohnovej choroby, mezenterického infarktu, karcinómov, poranení brucha alebo prepletených čriev (Obr).
Informačný box 1: Definícia syndrómu krátkeho čreva
Znížením absorpčnej oblasti čreva je dočasne alebo trvalo obmedzená schopnosť udržiavať stav bielkovín a energie, stav tekutín a elektrolytov a stav mikroživín pri bežnej strave [12].
Obr. 1. Teduglutid môže zlepšiť adaptáciu na črevo pri syndróme krátkeho čreva po chirurgickom odstránení častí tenkého čreva (obr. 2) alebo v prípade straty funkcie.
Obr. 2. Niektoré typy resekcie čreva [šablóna NPS Pharma]
Pretože dvanástnik, jejunum a ileum majú odlišné úlohy pri trávení a resorpcii živín, výsledkom odstránenia častí tenkého čreva sú príznaky rôznej závažnosti v závislosti od ich dĺžky a umiestnenia. V dôsledku malabsorpcie sa často vyskytujú masívne hnačky, po ktorých nasleduje dehydratácia a podvýživa.
Klinicky možno rozlíšiť tri fázy syndrómu krátkeho čreva. Fáza hypersekrécie nastáva okamžite po operácii alebo funkčnej strate čreva a je charakterizovaná výraznou stratou tekutín a elektrolytov v dôsledku masívnej hnačky. Nasleduje adaptačná fáza, ktorá môže trvať až dva roky. a nakoniec fáza údržby a stabilizácie.
Zvyšné časti tenkého čreva sa spravidla štrukturálne a funkčne prispôsobia novým okolnostiam v priebehu prvého roka a znovu získajú svoju absorpčnú kapacitu, aby bolo možné zlyhania aspoň čiastočne kompenzovať. V priebehu tejto intestinálnej adaptácie dochádza k hyperplázii buniek krypty, zvýšeniu výšky klkov a hĺbke krypty, zvýšeniu aktivity transportných proteínov na povrchu epitelu a proliferácii enterocytov.
Aby bolo možné maximálne využiť zostávajúcu resorpčnú kapacitu a iniciovať intestinálnu adaptáciu, je potrebné črevo neustále kontaktovať s jedlom. Preto sa enterálna výživa začína ihneď po operácii, počas ktorej sa optimalizuje orálny príjem potravy (Informačná schránka 2).
Informačný box 2: Fáza syndrómu krátkeho čreva
V samolimitujúcom štádiu syndrómu krátkeho čreva po ukončení adaptačnej fázy opäť existuje úplná funkčnosť čreva. Zatiaľ čo syndróm krátkeho čreva s dočasným zlyhaním čreva „intestinálne zlyhanie“ vyžaduje dlhšiu adaptačnú fázu na úplnú stabilizáciu, chronické zlyhanie čreva popisuje stav, ktorý si vyžaduje trvalú parenterálnu alebo zmiešanú enterálnu/parenterálnu výživu [9].
Avšak takáto nutričná terapia nie je vždy dobre tolerovaná pacientmi s ťažkou malabsorpciou a nemusí vždy pomôcť znovu získať plný resorpčný potenciál črevného traktu [10, 11].
Najneskôr keď sa u nich objaví syndróm krátkeho čreva, musia pacienti podstúpiť výživovú terapiu prispôsobenú ich klinickému obrazu. V závislosti od rozsahu poruchy potom veľa postihnutých potrebuje permanentnú parenterálnu výživu, aby im bol dodaný dostatok tekutín a živín. Medzi riziká parenterálnej výživy patria vážne komplikácie, ako sú život ohrozujúce infekcie, trombóza a poškodenie pečene a obličiek.
Teduglutid sa používa na podporu adaptácie na črevo, a tým na zníženie závislosti od parenterálnej výživy. Ako analóg GLP-2 napodobňuje účinky peptidov-1 a -2 (GLP-1 a GLP-2) podobných glukagónu na črevnú funkciu. Medzi ďalšie prirodzené endogénne faktory, ktoré to podporujú, patrí ľudský rastový hormón, epidermálny rastový faktor, enteroglukagón, cholecystokinín, gastrín, inzulín a neurotenzín.
Ľudský GLP-2 je peptid zložený z 33 aminokyselín. Po požití je vylučovaný črevnými L-bunkami z črevnej výstelky a z hrubého čreva a podporuje črevnú absorpciu živín. Okrem iného vedie k zvýšeniu črevného a portálneho prietoku krvi, inhibuje sekréciu žalúdočnej kyseliny a znižuje gastrointestinálnu motilitu. Po ukončení práce sa rýchlo štiepi enzýmom dipeptidylpeptidáza IV (DPP-IV). Jeho polčas je približne sedem minút [1, 14, 15].
farmakológia
Farmakodynamika
Teduglutid je rekombinantný analóg vlastného telu vlastného glukagónu podobného peptidu 2 (GLP-2) a skladá sa z 33 aminokyselín. Teduglutid účinkuje rovnako ako prírodná látka, má však dlhší polčas dvoch hodín. Toto predĺženie je spôsobené nahradením aminokyseliny alanínu glycínom v druhej polohe na N-konci. V dôsledku toho sa degradácia teduglutidu enzýmom dipeptidylpeptidáza IV (DPP-IV) oneskorí a predĺži sa polčas.
Rovnako ako GLP-2, teduglutid zvyšuje črevný a portálny prietok krvi, inhibuje sekréciu žalúdočnej kyseliny a znižuje gastrointestinálnu motilitu. Teduglutid pôsobí aj na črevnú sliznicu. V predklinických štúdiách bol teduglutid schopný udržiavať integritu črevnej výstelky in vivo podporou jeho opravy a rastu. Tiež to viedlo k rozšíreniu črevných klkov a prehĺbeniu krýpt v črevnej sliznici. To zlepšuje absorpciu živín a tekutín z čreva [15] (Obr).
Po chirurgickom zákroku na čreve je potrebné najskôr počkať na fázu adaptácie na črevo, v ktorej sa črevná funkcia prispôsobí zmenšenej veľkosti čreva. Liečba teduglutidom sa má začať iba vtedy, keď sa dá predpokladať, že funkcia čreva je stabilná. Pred začatím liečby by sa mala tiež zamerať na optimalizáciu a stabilizáciu intravenózneho zásobovania tekutinami a potravinami.
V štúdiách sa teduglutid doteraz používal iba u pacientov so syndrómom krátkeho čreva v neskorej adaptačnej fáze alebo už vo stabilizačnej a udržiavacej fáze. V tomto okamihu sú stanovené individuálne stabilné požiadavky na enterálnu a/alebo parenterálnu suplementáciu a pri konzervatívnych stravovacích opatreniach („odstavenie od parenterálnej výživy“) už nie je možné očakávať radikálne zlepšenie.
Účinok liečby teduglutidom by sa mal vyhodnotiť po šiestich mesiacoch. Je potrebné brať do úvahy individuálne liečebné ciele a preferencie pacientov. Ak nedôjde k celkovému zlepšeniu príznakov, je potrebné liečbu prerušiť. Aj keď pacienti už nepotrebujú parenterálnu výživu, mali by v liečbe pokračovať [16].
Obr. 3. Príklad zvýšenej výšky klkov u pacienta s KDS, ktorý dostával 0,10 mg/kg/deň teduglutidu po dobu 21 dní ako súčasť štúdie uskutočniteľnosti [templát NPS Pharma]. U pacientov so syndrómom krátkeho čreva a na konci jejunostómie teduglutid významne zvýšil výšku klkov (+ 38%, p = 0,030) [7]
Farmakokinetika
Niektoré dôležité farmakokinetické parametre teduglutidu sú uvedené v stôl 1 zhrnuté.
Tabuľka 1. Farmakokinetické parametre teduglutidu
Čas (tmax) na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie po s.c. injekcia
Distribučný objem po subkutánnej injekcii
Plazmatický klírens po i.v. administratíva
Asi 127 ml/hod a kg, zodpovedá rýchlosti glomerulárnej filtrácie (GFR)
Klinické štúdie
Údaje o účinnosti teduglutidu
Teduglutid sa skúmal v niekoľkých klinických štúdiách u pacientov so syndrómom krátkeho čreva. Dávky 0,05 mg/kg/deň a 0,10 mg/kg/deň sa používali po dobu až dvoch rokov [1–5, 8, 13].
Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia STEPS [5] testovala účinnosť, bezpečnosť a znášanlivosť teduglutidu u 86 pacientov so syndrómom krátkeho čreva, ktorí predtým dostávali parenterálnu výživu najmenej tri dni v týždni ako vstupné kritérium po dobu najmenej dvanástich mesiacov musel.
Dizajn a cieľ štúdie
Subjekty boli zaradené do 29 centier v Severnej Amerike a Európe. Štúdia zahŕňala počiatočnú optimalizačnú a stabilizačnú periódu v parenterálnej výžive.
Subjekty boli potom randomizované v pomere 1: 1. Polovica z nich dostávala subkutánne buď 0,05 mg na kilogram telesnej hmotnosti teduglutid a druhá polovica placebo po dobu 24 týždňov. Na konci štúdie sa zúčastnilo 78 pacientov.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bol podiel pacientov, ktorí dosiahli týždenné zníženie objemu o 20% alebo viac pri parenterálnej výžive do 20. týždňa a udržali si túto základnú odpoveď do 24. týždňa. Okrem zníženia parenterálnej výživy sekundárne cieľové ukazovatele štúdie zahŕňali priame účinky zlepšeného príjmu tekutín v čreve.
Výsledky štúdie
V skupine s teduglutidom bolo 63% (27/43) pacientov schopných znížiť potrebu parenterálnej výživy v 20. a 24. týždni najmenej o 20% v porovnaní s pôvodnou situáciou. V skupine s placebom bol tento podiel štatisticky významne nižší u 13 zo 43 pacientov (30%) (p = 0,002). 54% pacientov mohlo byť kŕmených rodičom najmenej o jeden deň v týždni menej, v porovnaní s 23% v skupine s placebom (p ≤ 0,005).
Pacienti v skupine s teduglutidom boli schopní znížiť svoju potrebu parenterálnej výživy v priemere o 4,4 l/týždeň do 24 týždňov, zatiaľ čo počiatočné množstvo pred liečbou bolo 12,9 l. Pacienti v skupine s placebom dosiahli zníženie iba o 2,3 l/týždeň v porovnaní so základnou hodnotou pred liečbou 13,2 l/týždeň (p ≤ 0,001).
Viac ako 97% účastníkov štúdie STEPS, ktorí splnili príslušné kritériá, sa tiež rozhodlo zúčastniť sa na STEPS-2 [2]. V tejto otvorenej rozšírenej štúdii boli všetci účastníci liečení teduglutidom maximálne ďalších 24 mesiacov. Počet pacientov, ktorí úplne zvládli infúznu výživu alebo ktorí boli schopní získať dni bez infúzie týždenne, sa v druhom roku ešte zvýšil. Priemerné zníženie objemu infúzie bolo 7,6 l/týždeň. Po dokončení STEPS-2 nepotrebovalo 13 pacientov (z pôvodne zaradených 88) ďalšiu parenterálnu podporu. 93% pacientov liečených teduglutidom malo klinickú odpoveď.
Medzitým sú k dispozícii údaje od 14 pacientov z STEPS-3 [3], jednoročnej rozšírenej štúdie STEPS-2, v ktorej bol teduglutid naďalej účinný,.
Údaje o tolerancii
V klinických štúdiách sa pri liečbe teduglutidom vyskytlo 52% pacientov (n = 109) liečených dávkami 0,05 mg/kg/deň a 0,10 mg/kg/deň po dobu až 24 týždňov nežiaduce udalosti; to bol prípad liečby placebom u 36% pacientov [1, 16].
Najčastejšie nepriaznivé účinky boli gastrointestinálneho pôvodu. Patria sem bolesť brucha a plyn (49%), infekcie dýchacích ciest (28%), nauzea (27%), reakcie v mieste vpichu (21%), bolesť hlavy (17%), zvracanie (14%) a periférny edém (10%) . Väčšina reakcií bola mierna alebo stredne závažná.
Ak sa vyskytnú príznaky, ktoré možno priradiť ku klinickému obrazu žlčníka alebo žlčových ciest, ak je postihnutý pankreas alebo sa vyskytujú rekurentné (sub-) ilea, odporúča sa liečbu dočasne prerušiť a prísne uviesť indikáciu na začatie liečby teduglutidom.
Teduglutid môže stimulovať rast buniek v črevnej stene a tým teoreticky zvyšovať riziko neoplazie v tenkom čreve a/alebo hrubom čreve. Podľa doterajších klinických údajov nie je možné takéto riziko potvrdiť ani vylúčiť. V klinických štúdiách sa pozoroval rast benígnych črevných polypov. Ich frekvencia však nebola vyššia v skupine s verom ako u pacientov užívajúcich placebo. Na začiatku liečby teduglutidom sa má vykonať indexová kolonoskopia s úplným endoskopickým odstránením akýchkoľvek polypov hrubého čreva. Prvé dva roky liečby sa odporúča vykonať každoročnú následnú kolonoskopiu. Ďalšie kolonoskopické vyšetrenia by sa mali opakovať najmenej každých päť rokov, pokiaľ sa nepovažujú za potrebné podrobnejšie kontroly. V prípade malignity sa má liečba teduglutidom ukončiť.
Liečba teduglutidom je kontraindikovaná u pacientov so základným malígnym ochorením alebo s podozrením na malignitu. To platí aj pre pacientov s predchádzajúcimi malignitami gastrointestinálneho traktu vrátane hepatobiliárneho systému v priebehu predchádzajúcich piatich rokov.
Pretože terapia teduglutidom zvyšuje absorpciu tekutín z čreva, pacienti s kardiovaskulárnymi ochoreniami, ako je zlyhanie srdca a hypertenzia, majú byť sledovaní na zadržiavanie tekutín, najmä na začiatku liečby. Mali by ste byť poučení, aby ste navštívili svojho lekára, ak máte akékoľvek príznaky srdcového zlyhania, ako napríklad náhle zvýšenie telesnej hmotnosti, opuch členkov a/alebo dýchavičnosť. Všeobecne sa zadržiavaniu tekutín dá zabrániť vhodným a včasným vyhodnotením potrieb parenterálnej výživy. Pretože odstavenie zvyšuje riziko dehydratácie, malo by sa to robiť s opatrnosťou.
V dlhodobých predĺžených štúdiách sa u pacientov, ktorí dostávali teduglutid 0,05 mg/kg telesnej hmotnosti denne po dobu až 30 mesiacov, nepozorovali žiadne nové vedľajšie účinky. V štúdii STEPS-3 sa u troch pacientov vytvorili špecifické protilátky proti teduglutidu, ale nezdalo sa, že by to malo vplyv na účinnosť alebo bezpečnosť liečby.
Údaje o interakcii
Doteraz neboli publikované žiadne štúdie o detekcii liekových interakcií. Štúdia in vitro preukázala, že teduglutid neinhibuje enzýmy cytochrómu P450.
Na základe farmakodynamických účinkov teduglutidu existuje možnosť zvýšenej absorpcie súbežne podávaného lieku. Pacienti, ktorí súbežne užívajú perorálne lieky, ktoré si vyžadujú titráciu dávky alebo majú úzke terapeutické rozmedzie, majú byť preto starostlivo sledovaní kvôli možnej zvýšenej absorpcii.