Terapia Crohnovej choroby - odborné znalosti

Liečba Crohnovej choroby závisí od štádia, komplikácií a šírenia choroby. Cieľom je účinná kontrola symptómov, trvalé potlačenie zápalu (nečinnosti) a prevencia závažných komplikácií. Účinnými liekmi sú mesalazín, kortikosteroidy, imunomodulátory a biologické lieky. Najmä protilátky proti TNF-alfa dosiahli veľký pokrok v liečbe závažných cyklov. Ďalšie sľubné terapeutické princípy sa vyvíjajú.

znalosti

→ O novinkách na našom webe vás informujeme prostredníctvom facebooku!
→ Pochopte a spravujte svoje laboratórne hodnoty pomocou laboratórnej aplikácie Krvné hodnoty PRO!

Najdôležitejšie

V skratke
Terapia Crohnovej choroby sa musí stanoviť individuálne v závislosti od štádia, závažnosti, komplikácií a reakcie na dané opatrenia. Hlavnými cieľmi sú oslobodenie od príznakov a zvládnutie komplikácií. Liečba neexistuje.

strava: V každom prípade je vhodné v prípade akútnej epizódy užívať elementárnu stravu a v remisii poloelementárnu vegetariánsku stravu s vysokým obsahom vlákniny alebo „semi-vegetariánsku“ stravu; Udržiavanie remisie je pri ňom oveľa úspešnejšie ako pri „všežravej“ strave.

Dym: Nefajčiť! Fajčenie zhoršuje a brzdí hojenie.

Lieky: Liečba drogovej závislosti Crohnovej choroby sa mení. Stále viac a viac výsledkov štúdií naznačuje, že v prípade stredne ťažkého a ťažkého priebehu vedie dlhodobá liečba protilátkami (biologickými) proti mediátoru zápalu TNF-alfa k zlepšeniu symptómov a šancí na hojenie črevnej sliznice a k - akokoľvek otáznemu - zníženiu. komplikácií vyžadujúcich chirurgický zákrok. Nevýhodou je mierne zvýšené riziko infekcií, napríklad reaktivácie tuberkulózy. Novou terapeutickou možnosťou je ustekinumab, protilátka proti interleukínom, ktorá môže byť účinná aj pri zlyhaní liečby inhibítormi TNF-alfa. Ďalej sú opísané ďalšie lieky na liečbu Crohnovej choroby, ktoré sa používajú v osobitných prípadoch.

„Klasická“ liečba kortizónovými prípravkami a azatioprinom klesá na význame, ale zostáva optimálnou voľbou pre pacientov, pre ktorých moderná biologická liečba nefunguje alebo pre ktorých spôsobujú aj napriek vedľajším účinkom neprijateľné vedľajšie účinky.

chirurgický zákrok: O operácii sa uvažuje, ak existujú netolerovateľné príznaky, napr. B. črevná obštrukcia (ileus), vyžaduje urgentné riešenie alebo nereaguje na lieky.

Sprievodná liečba: Antibiotiká môžu v závažných prípadoch pomôcť navodiť remisiu. Spazmolytiká

Terapeutické ciele

Liečba Crohnovej choroby má tieto hlavné ciele:

  • Odstráňte bolesť
  • Opraviť nedostatky
  • Znížte floriditu na remisiu
  • Zatvorte fistuly
  • Zabráňte opakovaniu

Stratégia terapie „tvrdo zasiahnutá a včasná“ uvádza, že aktívna Crohnova choroba by sa mala liečiť v počiatočnom štádiu účinnou dávkou príslušného lieku. To vedie k zabráneniu komplikáciám a dlhodobému poškodeniu s väčšou pravdepodobnosťou ako pri liečbe liekom blížiacim sa k dávke (stratégia zvyšovania dávky). Dnes sa v počiatočnom štádiu používajú imunosupresíva a možno aj blokátory TNF-alfa (pozri nižšie).

Pretože liečba anti-TNF-alfa má vysokú úspešnosť a často vedie k normalizácii sliznice („hojenie sliznice“), diskutuje sa o použití týchto „biologík“ hneď na začiatku novodiagnostikovanej Crohnovej choroby so strednou alebo závažnou závažnosťou [1 ] .

Konvenčná liečba Crohnovej choroby

Tradičná terapia Crohnovej choroby sa riadi stratégiou „zvyšovania“, ktorá - v závislosti od závažnosti - umožňuje postupné zvyšovanie intenzity terapie. Najprv sa používajú menej toxické, ale menej účinné lieky. V prípade vyššieho stupňa závažnosti alebo neodpovedania nasledujú účinnejšie, ale aj toxickejšie lieky - až do dosiahnutia klinickej remisie.

„Klasická“ lieková terapia

Spektrum „klasických“ liekov, ktoré sa môžu použiť pri aktívnej Crohnovej chorobe, zahŕňa 5-ASA (mesalazín, mesalamín), kortikosteroidy (systémové alebo topické) a azatioprín [2]. Azatioprín a 6-merkaptopurín hrajú najväčšiu úlohu pri udržiavaní remisie [3] .

Lieková terapia aktívneho relapsu

V minulosti sa Crohnova choroba zvyčajne liečila glukokortikoidmi plus azatioprinom alebo metotrexátom, aby sa zachránili kortikosteroidy. Dnes sa používajú biologické materiály.

Glukokortikoidy

Remisie (ústup zápalu) je možné dosiahnuť asi v 70% prípadov nárazovou liečbou prednizolónom (alebo iným glukokortikoidom). Bežným terapeutickým režimom je (nepreberajte dávky bez kontroly!): Začnite so 60 mg prednizolónu, dosiahne sa týždenné zníženie dennej dávky o 10 mg až 30 mg, potom sa dosiahne týždenné zníženie o 5 mg až 5 mg, potom 2,5 mg pre 1 týždeň a potom 2,5 a 0 mg striedavo počas 1 týždňa (aby sa mohla opäť rozbehnúť produkcia vlastného kortizónu v tele). Ochrana žalúdka (napr. Pomocou PPI), kým sa nedosiahne dávka 10 - 15 mg.

Vedľajšie účinky kortikosteroidov treba zvlášť dodržiavať. To platí najmä pre: zvýšenú chuť do jedla, prírastok hmotnosti, Cushing, nespavosť, psychózy (až do samovražedného rizika), diabetes mellitus, poruchy videnia (spôsobené kataraktou alebo glaukómom vyvolaným kortikoidmi), zmeny vody a elektrolytov, zmeny v krvnom obraze, pankreatitída, vredové ochorenie, drozd v ústach).

Glukokortikoidy nemôžu zastaviť celý priebeh ochorenia a nemôžu zabrániť relapsu [4] [5]. Preto je potrebné zvážiť a použiť opatrenia na šetrenie steroidmi (napr. Kombinácia s azatioprinom, pozri nižšie).

Budezonid je kortikosteroid, ktorý sa rýchlo vstrebáva a vylučuje z krvi pečeňou (t. J. Má vysoký klírens prvého prechodu pečeňou), a preto nemá takmer žiadne systémové vedľajšie účinky (dávka 9 mg/d). Budezonid je účinnejší ako 5-ASA pri aktívnej Crohnovej chorobe s postihnutím ilea alebo stúpajúceho hrubého čreva [6] a približne rovnako účinný ako 40 mg prednizolónu [7] (remisia 60% po 8 týždňoch). Časté odporúčané dávkovanie: 8 týždňov 9 mg, potom 2 týždne 6 mg, potom 3 mg až do 12. týždňa. Udržanie remisie: pri budezonide to nie je možné. Kortikoidy sú zjavne užitočné iba na liečbu akútnych záchvatov, a nie na profylaxiu proti remisii. Budezonid v dávke 6 mg/d sa nejaví ako efektívny ako pooperačná profylaxia proti recidíve po ileokoekálnej resekcii v dôsledku stenózy.

Kyselina 5-aminosalicylová

Mesalazín (5-ASA) je účinnou a dobre tolerovanou zložkou predtým používaného salazosulfapyridínu (ktorý má toxické vedľajšie účinky, a preto sa už takmer nepoužíva). Remisia sa dosahuje až v 50% prípadov. Mesalazín sa väčšinou kombinuje s kortikosteroidmi. Dávkovanie až 4 x 2 tablety po 500 mg/d. Mechanizmus účinku: Mesalazín pravdepodobne vedie k zníženiu lokálnej tvorby leukotriénu B4 (mediátor zápalu). Existujú rôzne mesalazínové prípravky: mesalazínové prípravky, ktoré sa uvoľňujú v závislosti od pH a ktoré sú účinné iba v terminálnom ileu, sú priaznivejšie na udržanie remisie ako mikrozapuzdrené prípravky, ktoré sa už uvoľňujú v hornom čreve. Liečba mesalazínom okrem imunosupresie s prednizolónom + azatioprínom nemusí priniesť ďalšiu výhodu (nedostatočné údaje).

Účinok 5-ASA na udržanie remisie bol spochybnený [8]. Mesalazín sa javí ako účinný pri prevencii relapsu po operácii čriev v dôsledku Crohnovej choroby [9]. .

Antibiotiká

Patogenéza Crohnovej choroby spočíva v nadmernej zápalovej reakcii črevnej steny na zmenenú bakteriálnu flóru (pozri tu). Liečba antibiotikami sa preto považuje za rozumnú možnosť. Metaanalýza potvrdzuje ich pozitívny účinok [10]. Pri miernych až stredne ťažkých atakoch Crohnovej choroby ciprofloxazín (2 x 500 mg/d) účinkuje rovnako dobre ako 4 x 1 g mesalazínu denne [11]. .

Azatioprín

Azatioprin potláča imunitné reakcie tela a pomáha šetriť na kortikoidoch. Aktívny metabolit 6-merkaptopurín sa produkuje v tele. V prípadoch, ktoré sa ťažko liečia, sa používa spolu s kortikosteroidmi (dávka 100 mg/d). Zatiaľ čo dávku kortikoidov je možné znížiť, dávka azatioprínu zostáva rovnaká. Účinok sa zvyčajne dostaví až po 6 - 8 týždňoch. Zdá sa, že azatioprín má priaznivý účinok na udržanie remisie. Vedľajšie účinky sú leukopénia, toxické poškodenie pečene, náchylnosť k infekcii, pankreatitída. Viac o azatiopríne.

6-tioguanín

Azatioprín a 6-merkaptopurín sa metabolizujú na tioguanínové nukleotidy. 6-tioguanín (známy z leukemickej terapie) je zjavne tiež účinný pri liečbe aktívnej Crohnovej choroby [12] [13] .

Vedľajšie účinky boli bolesť hlavy, nevoľnosť, alopécia, pankreatitída, fototoxicita, pečeňové vedľajšie účinky. Mali by sa čakať ďalšie skúsenosti.

Metotrexát (MTX)

Zdá sa, že metotrexát má priaznivý účinok na kvetnatú epizódu a šetrí kortikoidy. Pri dlhodobej liečbe je potrebné vziať do úvahy vedľajšie účinky, ako sú zmeny v krvnom obraze, pľúcna fibróza a poškodenie pečene. Jedna štúdia odporúča MTX (parenterálny) na liečbu Crohna odolného voči azatioprinu. Umožnilo zníženie dávky steroidov u 85% pacientov po 6 mesiacoch a ukončenie liečby u 60%. Ponechanie remisie zostáva problémom [14]. .

V štúdii z Chicaga sa dosiahlo zlepšenie o 63% s MTX po priemerne 9 týždňoch a remisia o 37% po priemerne 22 týždňoch a trvalo priemerne 59 týždňov; MTX najlepšie fungoval pri parenterálnom podaní; účinok bol väčší pri súčasnej liečbe kortikosteroidmi a antibiotikami; Vedľajšie účinky sa vyskytli u 46% a viedli k ukončeniu liečby u 18% [15] .

Nízke dávky metotrexátu sa v súčasnosti považujú za účinnú liečbu u pacientov závislých od glukokortikoidov s chronicky aktívnou Crohnovou chorobou, ktorí nemôžu tolerovať tiopurín [16]. Podľa databázy Cochrane, iba raz týždenne dávka 25 mg i.m. odporúča sa ako zaručená účinná dávka [17] [18] .

Viac liekov

Cyklosporín

Cyklosporín sa môže použiť v terapii refraktérnej liečbe; nižšie dávky (5 mg/kg/deň) sú však ťažko účinné a vyššie dávky zahŕňajú riziko nefrotoxicity [19] .

Takrolimus (FK 506)

Takrolimus môže byť lepší ako cyklosporín. Jedna štúdia uvádza vplyv na ulceróznu kolitídu a na Crohnovu chorobu: Takrolimus i. v. po dobu 1 týždňa, potom 6 mesiacov perorálne, v rovnakom čase pokračovanie prednizolónu (v dávke prispôsobenej chorobe), azatioprínu a mesalazínu. Fistula uzavretá pod Crohnovým pacientom [20] .
Dlhodobá štúdia ukazuje, že takrolimus (zvyčajne sa podáva okrem azatioprinu a prednizolónu) je bezpečný a účinný pri liečbe refraktérnej liečby Crohnovej choroby [21]; Podľa štúdie to platí aj pre deti [22] .

Terapia s biologickými látkami

Biologici priniesli do terapeutickej stratégie pre Crohnovu chorobu nové aspekty. Veľké štúdie preukázali, že aj keď klasická terapia zlyhá, funguje veľmi dobre a dokáže normalizovať sliznice. Inhibítory TNF však nepracujú v 20 - 40% prípadov a v 23 - 46% ich účinok časom ustupuje. Ďalej je potrebné očakávať vedľajšie účinky v 5% prípadov, najmä vyvolanie psoriázy a symptómov podobných lupusu. 1) trávenie. 2020; 101 Suppl 1: 43-57. doi: 10,1159/000506364. Epub 2020 Mar 13. PMID: 32172251.

Protinádorový nekrotický faktor-alfa (anti-TNF-alfa)

Infliximab a adalimumab sa používajú hlavne pri liečbe Crohnovej choroby pri stredne závažných a závažných ochoreniach. Dnes sú pokusy o liečbu kortikosteroidmi často vynechané a okamžite sa použije inhibítor TNF-alfa. Asi 1/3 pacientov na ne však nereaguje.

Infliximab: Infliximab je protilátka proti faktoru alfa nekrózy nádorov (TNF-alfa). Tento liek viedol k zmene liečebnej stratégie pre stredne ťažkú ​​a ťažkú ​​Crohnovu chorobu približne od roku 1997. V súčasnosti existujú skúsenosti s infliximabom (prvá protilátka použitá ako infúzia) [23], [24], [25], adalimumabom [26], [27] a PEGylovaným certocilomabom [28]. Pozri tu.

Adalimumab: Adalimumab je tiež TNF-alfa protilátka, ale ľudského pôvodu a monoklonálna. Obchoduje ako Humira. Zvyčajne sa používa, keď je vyčerpaná konvenčná liečba, ochorenie je stredne ťažké až ťažké a infliximab nie je tolerovaný [29]. Pozri tu.

Certolizumab pegol (Cimzia®) je pegylovaný fragment Fab, ktorý sa viaže na TNF-alfa (TNF-alfa blokátor). Počiatočné štúdie so stredne ťažkou alebo ťažkou exacerbáciou Crohnovej choroby preukázali iba mierne zlepšenie odpovede a žiadne zlepšenie remisie [30] .

Viac biologík

Ak liečba anti-TNF-alfa vedie k závažným vedľajším účinkom, ako je indukovaná psoriáza, je možné uvažovať o iných biologických látkach. Komplexný terapeutický algoritmus zobrazuje postupnosť, v ktorej je možné použiť rôzne terapeutické princípy, pozri tu: 2) Trávenie. 2020; 101 Suppl 1: 43-57. doi: 10,1159/000506364. Epub 2020 Mar 13. PMID: 32172251. .

Vedolizumab je monoklonálna protilátka proti integrínovej zložke (a4p7 integrín), ktorú je možné použiť v prípade zlyhania terapie pri klasickej liečbe a liečbe anti-TNF-a. Zabraňuje usadzovaniu cirkulujúcich imunitných buniek v zápalovej oblasti Crohnovej choroby interakciou s adhéznymi molekulami sliznice. Tento mechanizmus vysvetľuje, že tento liek je vhodnejší na profylaxiu ako na akútnu liečbu. 3) N Engl J Med. 2013 august; 369 (8): 711-21. 4) Zápal čriev Dis. 2015 Dec; 21 (12): 2879-85. 5) Trávenie. 2020; 101 Suppl 1: 43-57. doi: 10,1159/000506364. Epub 2020 Mar 13. PMID: 32172251.

Ustekinumab je monoklonálna protilátka proti prozápalovým interleukínom (p40 podjednotka IL-12 a IL-23) a má za cieľ oslabiť aktiváciu pomocných buniek T. Používa sa v prípade zlyhania klasickej liečby a liečby anti-TNF-α. Môže sa však použiť aj ako terapia prvej línie. 6) Trávenie. 2020; 101 Suppl 1: 43-57. doi: 10,1159/000506364. Epub 2020 Mar 13. PMID: 32172251.

Miera odpovede biologických látok

Pôvodne publikované počty odpovedí viac ako 70% (pri súčasnej liečbe azatioprínom) a viac ako 50% úspešnosť v liečbe enterokutánnych fistúl infliximabom boli následne diferencované.

Crohnova doba trvania menej ako 2 roky zvýšila mieru remisie dosiahnutú po 26 a 56 týždňoch subkutánnym PEG-certozilomabom o 20% v porovnaní s trvaním viac ako 5 rokov (štúdia CHARM) [31]. Ďalšia štúdia ukázala, že dlhodobá terapia infliximabom viedla k vyššej miere remisie a trvalejšiemu hojeniu sliznice (kontrola po 2 rokoch: približne 70%), ako je známe z postupnej stratégie [32]. .

Štúdia s adalimumabom tiež ukazuje, na základe endoskopických kontrol, pri ktorých sa za úspešné kritérium považovalo hojenie sliznice, že protilátka proti TNF-alfa je vhodná na vyvolanie remisie aj na dlhodobú liečbu. U 135 účastníkov štúdie sa však zistilo 5 závažných a 3 oportúnne infekcie [33] [34] .

Ak zlyhá druhá protilátka TNF-alfa, ak zlyháva alebo netoleruje infliximab, tretia (adalimumab alebo certolizumab) by mala sľubovať dlhodobý úspech asi v polovici prípadov [35]. V týchto prípadoch sa podľa počiatočných štúdií javí ako alternatíva aj ustekinumab.

Diskusia o tom, ktorí pacienti môžu byť liečení relatívne bezpečne a s dobrou šancou na úspech hneď na začiatku novoobjavenej Crohnovej choroby namiesto postupnej stratégie s blokátormi TNF-alfa.

Biológia pre extraintestinálne prejavy

Pomocou inhibítorov TNF-alfa, ako je infliximab alebo adalimumab, sa účinne liečia mimočrevné prejavy (napr. Pyoderma gangrenosum, aftózna stomatitída, artralgia s postihnutím kĺbov, problémy s chrbticou so sakroileitídou) [36] .

Infliximab sa považuje za účinnú možnosť liečby Crohnovej choroby refraktérnej na aktívnu liečbu [37]. Infliximab sa tiež príležitostne úspešne používa pri liečbe Crohnovej amyloidózy [38], Crohnovej fistuly [39] alebo Crohnovej artritídy [40], ako aj iných mimočrevných prejavov. Odporúča sa pokračovať v imunosupresívnej liečbe [41] .

Kožné vedľajšie účinky sú opísané: Patria sem predovšetkým psoriáza a pustulárne erupcie [42] [43] [44] .

Vedľajšie účinky a riziká biologických látok

Akútna Intolerančné reakcie už počas prvej infúzie sa týka bolesti hlavy, hypotenzie, tachykardie a anafylaktických reakcií. Môžu sa tiež vyskytnúť reakcie z precitlivenosti, ktoré sa objavia najmä po druhom pokuse o liečbu.

Blokátory TNF-alfa môžu prepuknúť tuberkulóza a oportúnne infekcie. Pred začatím liečby je dôležité zabezpečiť prítomnosť takejto skrytej choroby.

Manažment bolesti

Ak sa pri Crohnovej chorobe vyskytne bolesť žalúdka, je potrebné zvážiť stenózu v čreve. Spočiatku sú epizodické a závisia od veľkosti pevných zložiek potravy, ktoré sú umiestnené pred črevným zúžením. Niektoré z nich môžu byť pozitívne ovplyvnené kortikoidmi (pravdepodobne v kombinácii s azatioprínom alebo podobne), ktoré vedú k rozšíreniu stenózy. Ak bolesť pretrváva, je nevyhnutná chirurgická resekcia postihnutej časti čreva. Spazmolytiká môžu zmierniť črevné kŕče, ktoré majú prinútiť zadržanú potravinovú buničinu cez stenózu, ale nie sú dlhodobo účinné.

→ O novinkách na našom webe vás informujeme prostredníctvom facebooku!