Thieme E-Journals - Diabetológia a metabolizmus - abstrakt

Cieľ: Rab GAPázy aktivujúce proteíny (RabGAPs) TBC1D1 a TBC1D4 (AS160) sú kľúčové proteíny AKT a AMPK regulovaného metabolizmu glukózy v kostrovom svale. Cieľom tejto štúdie je určiť príspevok týchto dvoch homológnych signálnych proteínov k inzulínu a kontrakciou sprostredkovanému metabolizmu preskúmať.

diabetológia

Metodika: Boli generované TBC1D1- (D1KO), TBC1D4- (D4KO) a myši s dvojitým deficitom (D1/4KO), telesná hmotnosť a zloženie tela pomocou NMR spektroskopie, glukóza, inzulín a AICAR tolerancia pomocou ip injekcie ako pri štandardnej strave (SD, 8% tuku/kalórií), ako aj na diéte s vysokým obsahom tukov (HFD, 60% tuku/kalórií). Ex vivo absorpcia 3H deoxyglukózy sa uskutočňovala vo izolovaných svaloch extensor digitorum longus (EDL) a soleus.

Výsledky: Na SD, ale nie na HFD, všetky genotypy vyradenia vykazovali tendenciu k nižšej telesnej hmotnosti s nižšou hmotnosťou telesného tuku. Glukóza a inzulínová tolerancia boli znížené u zvierat D1/4KO pri obidvoch diétach. Vyradenie TBC1D1 viedlo k zníženej tolerancii AICAR. V glykolytickom EDL svale sa znížil príjem inzulínu, AICAR a kontrakciou stimulovanej glukózy o 50% u zvierat D1KO a D1/4KO. Zvieratá D4KO a D1/4KO preukázali tento účinok v oxidatívnom svalovine soleus. Analogicky vykazuje TBC1D1 najsilnejšiu expresiu v glykolytických svaloch, zatiaľ čo TBC1D4 vykazuje v oxidačných svaloch. Množstvo proteínu GLUT1 nebolo knockoutom ovplyvnené. Naproti tomu jednotlivé vyraďovacie tkanivá vykazovali zreteľnú redukciu proteínu GLUT4, ak v obidvoch prípadoch nebol exprimovaný hlavný RabGAP.

Závery: Príjem glukózy indukovaný inzulínom aj AICAR je regulovaný TBC1D1 v glykolytickom EDL a TBC1D4 v oxidačnom podrážke. To sa dá vysvetliť znížením transportéra glukózy citlivého na inzulín a kontrakciu GLUT4 analogicky s komplementárnym vzorcom expresie dvoch RabGAP.

In vivo deaktivácia TBC1D1 spôsobuje zníženú citlivosť AICAR, zatiaľ čo nedostatok oboch proteínov vedie k nižšej tolerancii glukózy a inzulínu.