Tipranavir v liečbe infekcie HIV

Hendrik Streeck a Jürgen Kurt Rockstroh, Bonn

inhibítor proteázy

Zavedenie vysoko aktívnej antiretrovírusovej terapie (HAART) na liečbu infekcie HIV dramaticky zlepšilo prognózu a dlhodobé prežitie osôb infikovaných vírusom HIV. Neadekvátna vírusová supresia, nedostatočná compliance a prerušenie liečby však vedú k rastúcemu vývoju rezistencie na rôzne antiretrovírusové lieky alebo na celé skupiny látok. Od októbra 2005 je Tipranavir (Aptivus®), nový inhibítor proteázy, schválený na liečbu pacientov s HIV vopred liečených antiretrovírusmi, ktorý je svojou štruktúrou v niektorých prípadoch účinný aj proti vírusom rezistentným na iné inhibítory proteázy. Nasledujúci prehľad predstavuje farmakodynamické vlastnosti tipranaviru, ako aj farmakokinetický profil, liekové interakcie a najdôležitejšie výsledky štúdie o účinnosti a znášanlivosti nového inhibítora proteázy.
Drug Therapy 2006; 24: 342-50.

Inhibítory proteázy (PI) zásadným spôsobom spôsobili revolúciu v liečbe infekcie HIV od roku 1995 a odvtedy sú dôležitou súčasťou vysoko aktívnej antiretrovírusovej liečby (HAART). S rastúcim používaním rôznych antiretrovírusových liekov, nedostatočnou toleranciou pacientov, nedostatočnou vírusovou supresiou a prerušením liečby sa objavil ako závažný problém v liečbe infekcie HIV vznik rezistencie na jednotlivé lieky alebo na celé triedy látok.

Prevalencia vírusov HI rezistentných na lieky sa v súčasnosti odhaduje až na 87% u pacientov, ktorí v minulosti užívali antiretrovírusové lieky v anamnéze a majú merateľný nárast HIV, čo významne obmedzuje možnosti ďalšej liečby [1]. Ďalším problémom je zvyšujúca sa miera nových infekcií mutantmi, ktoré sú už rezistentné. V multicentrickej štúdii v Európe s viac ako 1 600 novodiagnostikovanými pacientmi s HIV bola prevalencia mutácií primárnej rezistencie medzi rokmi 1996 a 2002 už okolo 10% [2]. Na rozdiel od nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NNRTI), v ktorých je jedna bodová mutácia dostatočná na stratu účinnosti celej triedy látok, je pre rezistenciu na inhibítory proteázy nevyhnutná akumulácia niekoľkých mutácií rezistencie, ale napriek tomu takzvaná relatívne vysoká rezistencia genetickej bariéry na inhibítory proteázy nie je nezvyčajná.

Strata účinnosti niekoľkých tried látok (proteázové inhibítory, NNRTI a NRTI = nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy) u jedného pacienta bola preto v medicíne proti HIV (záchranná liečba) vynikajúcim problémom, pretože adekvátna vírusová supresia sa javila ako takmer nemožná a aby sa progres choroby už nemohol dostatočne spomaliť. Čoraz častejšie sa pozorujú aj primárne infekcie týmito takzvanými multirezistentnými vírusmi [3]. Akumulácia a proliferácia vírusových izolátov rezistentných na jedno alebo viac antiretrovírusových liekov zdôrazňuje význam vývoja nových liekov.

Aptivus® (Tipranavir, TPV) je od októbra 2005 schválený ako nový inhibítor HIV proteázy na liečbu chronickej infekcie HIV v Európe. Tipranavir patrí do triedy nepeptidových inhibítorov proteáz (NPPI), z ktorých niektoré sú účinné aj proti izolátom HIV, v ktorých klasické petidomimetické inhibítory proteázy už stratili účinnosť. Táto vlastnosť robí tipranavir zaujímavým pre liečbu pacientov infikovaných HIV, ktorí už boli vopred liečení inhibítormi proteázy alebo ktorých vírus vykazuje rezistenciu na inhibítory proteázy.

Mechanizmus akcie

Tipranavir inhibuje HIV proteázu, jeden z kľúčových enzýmov v cykle replikácie HIV [4]. Funkciou HIV proteázy je štiepenie primárneho vírusového transkripčného produktu, polyproteínu gag-pol, na jeho funkčné konečné produkty. Pokiaľ toto proteolytické spracovanie neprebehne, vytvárajú sa vírusové častice, ktoré stratili svoju infekčnosť.

Všetky v súčasnosti dostupné inhibítory proteázy majú peptidovú štruktúru. Rozdielny profil rezistencie tipranaviru v porovnaní s inými proteázovými inhibítormi možno vysvetliť skutočnosťou, že má nepeptidovú štruktúru (Obr). Táto štruktúra znamená, že tipranavir vytvára menší počet vodíkových väzieb v aktívnom centre proteázy HIV a zapadá do aktívneho centra proteázy oveľa pružnejšie [5].

Antivírusová účinnosť tipranaviru

Antiretrovírusová aktivita tipranaviru bola dokázaná v niekoľkých štúdiách [5, 9–13]. V štúdii zameranej na zisťovanie dávky BI 1182,52 (n = 216) bol inhibítor proteázy, u ktorého zlyhala liečba u pacientov s rozsiahlou predliečbou, vymenený za tipranavir/r počas 2 týždňov bez vykonania akýchkoľvek zmien v ostatných antiretrovírusových liekoch. Tipranavir/r možno považovať za funkčnú monoterapiu počas týchto 2 týždňov. Za prvé dva týždne sa množstvo vírusu HIV znížilo asi o jednu logaritmickú hladinu [14].

V inej štúdii dostávalo 31 pacientov, ktorí predtým neboli predtým liečení antiretrovírusovými liekmi, tipranavir/r v monoterapii v rôznych dávkach počas 14 dní [15]. Pokles hladín vírusu bol väčší v ramene s posilneným ritonavirom s -1,64 log10 kópií HIV-RNA/ml ako v skupine bez posilnenia s -1,43 log10 kópií HIV-RNA/ml. Obidve štúdie dokázali preukázať účinnosť antivírusovej účinnosti tipranaviru. Zo štúdií zameraných na zisťovanie dávky sa určilo ako najúčinnejšia a tolerovateľná dávka tipranavir 500/200 mg dvakrát denne. Táto dávka sa potom skúmala ďalej v študijnom programe fázy III.

Farmakokinetika

Absorpcia

Zdá sa, že tipranavir sa vstrebáva enterálne iba v obmedzenom rozsahu, ale absolútne hodnoty absorpcie ešte nie sú k dispozícii. Súčasné užívanie s jedlom zvyšuje toleranciu tipranaviru; údaje o zmenenej miere absorpcie nie sú zatiaľ známe. Existujú určité dôkazy, že absorpcia tipranaviru je znížená, keď sa užívajú určité antacidá (pozri časť Interakcie). Vrchol plazmatickej hladiny sa dosiahne asi po 1 až 5 hodinách [6].

distribúcia

Tipranavir sa viaže na plazmatické bielkoviny o viac ako 99,9% bez ohľadu na súčasnú spotrebu ritonaviru (RTV) [6]. Dávka 500 mg tipranaviru v kombinácii s 200 mg ritonaviru ukazuje maximálnu plazmatickú koncentráciu tipranaviru (Cmax) 94,8 ± 22,8 μmol u žien a 77,6 ± 16,6 μmol u mužov po 3 hodinách. Priemerná minimálna hladina pred ranným príjmom je 41,6 ± 24,3 µmol u žien a 35,6 ± 16,7 µmol u mužov.

Prechod hematoencefalickej bariéry do výluhu alebo spermií ešte nebol skúmaný.

metabolizmus

Tipranavir sa biotransformuje prostredníctvom enzýmového systému cytochrómu P450 (CYP) a tiež pôsobí ako induktor izoenzýmu CYP3A4. Na dosiahnutie dostatočne vysokej plazmatickej hladiny tipranaviru je nevyhnutný preočkovanie 200 mg ritonaviru dvakrát denne (= tipranavir/r).
Ritonavir účinkuje ako silný inhibítor CYP3A4. Silný inhibičný účinok ritonaviru prevažuje nad miernou indukciou CYP3A4 tipranavirom, takže sú možné liekové interakcie prostredníctvom tohto systému s tipranavirom/r (pozri interakcie s inými liekmi) [6–8]. V prípade samotného tipranaviru zvyšuje podpora s ritonavirom Cmax najmenej o faktor 4 a Cmin o faktor minimálne 20.

eliminácia

Efektívny priemerný polčas eliminácie tipranaviru/r je 5,5 (ženy) a 6 (muži) hodiny. Väčšina sa vylučuje stolicou, zatiaľ čo iba asi 4,4% sa vylučuje močom ako glukuronidový konjugát tipranaviru. Pretože tipranavir sa nevylučuje obličkami alebo iba v malej miere, nie je v prípade renálnej insuficiencie nutná úprava dávky.

Tipranavir je substrát P-glykoproteínu (Pgp), slabý inhibítor Pgp a silný induktor Pgp, a tým posilňuje ATP-závislé uvoľňovanie xenobiotík prostredníctvom apikálneho transportéra Pgp enterocytov. Aj keď je ritonavir Pgp inhibítor, pri schválenej dávke prevažuje indukcia čistého účinku v rovnovážnom stave.

Klinické štúdie

Uskutočnilo sa niekoľko medzinárodných štúdií skúmajúcich účinnosť a bezpečnosť u predtým neliečených antiretrovírusových pacientov a u predtým liečených pacientov. Ďalej sú uvedené príslušné štúdie na vyhodnotenie účinnosti tipranaviru. Potom sa podrobnejšie preskúma profil vírusovej rezistencie, pretože tu možno objasniť rozhodujúci rozdiel od ostatných inhibítorov proteázy.

RESIST-1 a RESIST-2

Štúdie RESIST sú dva dôležité programy fázy III hodnotenia tipranaviru. RESIST-1 sa uskutočňoval v USA, Kanade a Austrálii so 620 pacientmi a RESIST-2 v 19 krajinách Európy a Latinskej Ameriky s 863 pacientmi. Zahrnutí boli pacienti,

  • ktorí boli predtým liečení najmenej tromi triedami antivírusových látok,
  • pri ktorých zlyhali najmenej dva terapeutické režimy založené na inhibítoroch proteáz a
  • ktorých vírusové izoláty nemali viac ako dve kľúčové mutácie v pozíciách 33, 82, 84 a 90.

Randomizácia bola vykonaná proti optimalizovanému liečebnému režimu obsahujúcemu inhibítor proteázy (lopinavir = LPV, indinavir = IDV, sachinavir = SQV alebo amprenavir = APV), ktorý je podľa testovania genetickej rezistencie a individuálnej anamnézy lieku najlepšou alternatívou k liečbe tipranavirom/r (500/200 mg dvakrát denne). Inhibítor fúzie enfuvirtid (ENF/T-20) sa mohol použiť v obidvoch ramenách, ale použitie sa muselo určiť pred randomizáciou.

Obidve liečebné vetvy (tipranavir/r versus komparátor proteázový inhibítor) sa významne nelíšili ani v demografických údajoch, ani v zmysle bežných charakteristík ochorenia HIV (tabuľka 1). Medián dvanástich antiretrovírusových liekov bol už predtým liečený v obidvoch skupinách, vrátane šiestich NRTI, jedného NNRTI a štyroch proteázových inhibítorov. 12% pacientov bolo predtým liečených enfuvirtidom. Lopinavir/r bol najčastejšie vybraným porovnávacím inhibítorom proteázy v štúdii RESIST-1 a amprenavir/r v štúdii RESIST-2. Podľa genotypového stanovenia rezistencie však 67% pacientov v kontrolnom ramene už bolo rezistentných na vybraný porovnávací inhibítor proteázy.

RESIST - virologická odpoveď

Po 48 týždňoch bol v kombinovanej analýze oboch štúdií pokles hladín vírusu v skupine liečenej tipranavirom/r -1,14 log10 kópií HIV RNA/ml, väčší ako pokles v skupine s inhibítorom komparátora proteáz, pri -0,54 log10 kópií HIV RNA/ml.

Výhody zníženia množstva vírusu alebo zvýšenia počtu buniek CD4 + boli zvlášť zrejmé u pacientov, ktorí už na začiatku štúdie mali relatívne nízke množstvo vírusu HIV a/alebo mali vyšší počet CD4 + T buniek, čo sa už pozorovalo v iných štúdiách s tipranavirom. boli [16, 17]. Ukázalo sa tiež ako jednoznačný prínos, ak boli na liečbu dostupné ďalšie aktívne a citlivé lieky na HIV. Použitie enfuvirtidu bolo spojené s výrazne lepšou odpoveďou v oboch skupinách. U 58,2% pacientov, ktorí dostávali enfuvirtid v ramene tipranavir/r, množstvo vírusu pokleslo o viac ako jednu logaritmickú hladinu; v kontrolnom ramene to bol iba prípad u 25,8% pacientov (Obr) [18].

Terapeutická odpoveď každého komparatívneho inhibítora proteázy na tipranavir bola stratifikovaná v subanalýze. Je osobitne zaujímavé ukázať rozdiely medzi tipranavirom/r a lopinavirom/r, pretože samotný lopinavir/r má veľmi vysokú genetickú bariéru. Miera individuálnej odpovede bola

  • 39,6% pre tipranavir/r,
  • 21,4% pre lopinavir/r,
  • 15,3% pre sachinavir/r a
  • 18,8% pre amprenavir/r.

Aj keď bol podiel pacientov s odpoveďou na liečbu v celkovej analýze nižší pre každý inhibítor proteázy ako pre tipranavir/r, stratifikácia tipranaviru/r oproti pacientom bez predchádzajúcej liečby lopinavirom/r nepreukázala štatisticky významný rozdiel medzi liečbou tipranavirom/r a Lopinavir/r [18] (Obr). S tipranavirom/r a lopinavirom/r sa neuskutočnila žiadna priama štúdia prevahy.

RESIST - zlyhanie terapie tipranavirom/r

Medián času do zlyhania liečby bol 113 dní v prípade tipranaviru/r a 0 dní v skupine s komparátorom s inhibítorom proteázy (p 100 000 kópií
HIV-RNA/ml [n] (%)