TOXICKÉ ÚČINKY PRODUKTOV METABOLIZÁCIE ALKOHOLU - Doctor Info Ro
Výsledkom oxidácie alkoholu je acetaldehyd a acetát a zdá sa byť normálne hodnotiť jeho toxické účinky. Aj keď je koncentrácia acetaldehydu v etylacetáte nízka, má určité toxické účinky, ktoré pôsobia nepriamo aj priamo. Degradácia acetaldehydu pôsobením aldehyddehydrogenázy, ktorá sa nachádza v podiele 80% v mitochondriách, sa tiež pripisuje NAD ako akceptoru H +, čím sa zhoršuje obrátenie pomeru NADH. Ďalšia nepriama akcia spočíva v uvoľňovaní katecholamínov.
Priame pôsobenie na transportné systémy redukčných ekvivalentov v mitochondriách ich inhibuje. Inhibuje tiež 1. miesto oxidačnej fosforylácie. Väčšina účinkov alkoholu na centrálny nervový systém, ako aj stimulácia splanchnického prietoku krvi a zvýšenie koronárneho prietoku sa tiež pripisujú acetaldehydu. Acetaldehyd zároveň potláča syntézu bielkovín myokardu, čím vysvetľuje kardiotoxicitu alkoholu.
Osud acetaldehydu je kontroverzný. Ten by sa mohol previesť na acetyl CoA tvorbou acetátu, ktorého koncentrácia v krvi sa po požití alkoholu zvýši. Je možná jeho priama premena na acetyl CoA, ktorý by sa mohol začleniť do rôznych metabolitov alebo dokonca previesť na acetát. Aj keď in vitro môže pečeň používať acetát, in vivo sa metabolizuje hlavne v periférnych tkanivách.
V tukovom tkanive sa acetát podieľa na inhibícii uvoľňovania voľných mastných kyselín a znižuje ich koncentráciu v krvi. Ich pokles môže mať dôležité metabolické následky.
Hepatotoxické účinky acetaldehydu sú:
Chronické požívanie alkoholu má pre organizmus veľa následkov vrátane zvýšenej tolerancie. Tento jav sa pripisuje zvyku centrálneho nervového systému požívania alkoholu. Na čom záleží tento zvyk? Posledný výskum ukázal adaptáciu metabolizmu na dlhodobú konzumáciu alkoholu s konečným dôsledkom zvýšenia jeho čistenia:
Urýchlenie metabolizmu alkoholu
Etyly môžu konzumovať veľké množstvo alkoholu, zvýšená tolerancia sa vysvetľuje hlavne zvykom centrálneho nervového systému. Zvýšenie klírensu alkoholu v krvi sa vysvetľuje exacerbáciou metabolickej tolerancie.
Hodnotenie pečeňovej ADH v etyl je kontroverzné. Väčšina autorov zistí, že je nízka aj pri absencii poškodenia pečene. Na druhej strane je tu nárast extrahepatálneho H, najmä žalúdočného H. Zmeny v koncentrácii ADH v skutočnosti neovplyvňujú rýchlosť metabolizmu alkoholu, pretože sme videli, že pri oxidácii alkoholu netvorí obmedzujúci faktor. Z faktorov, ktoré pravdepodobne urýchlia oxidáciu alkoholu pomocou ADH, spomenieme ATPázu a mitochondriálnu funkciu. Mitochondrie zhoršujú transport ekvivalentov H + z cytosolu.
Lieber a De Carli ukázali, že 1/2 až 2/3 zvýšenia klírensu alkoholu v krvi je dôsledkom MEOS. Nepriamym dôkazom úlohy MEOS je pozorovanie, že barbituráty, ktoré stimulujú aktivitu MEOS, tiež urýchľujú vylučovanie alkoholu z krvi.
Pokiaľ ide o pôsobenie alkoholu na katalytický systém, sú hodnotenia kontroverzné. U ľudí nie je katalytická aktivita stimulovaná alkoholom. Alkohol však zvyšuje pečeňovú NADPH-oxidázu, ktorá sa podieľa na tvorbe peroxidu vodíka, a tak nepriamo podporuje aktivitu katalázy. Odhaduje sa, že pečeň spracováva H2O2 v malom množstve, a preto ani jej stimulácia nestačí na vysvetlenie zrýchlenia katalytického klírensu alkoholu.
Interakcia alkoholu a drog je známa už dlho. Zvýšená citlivosť etylových liekov na niektoré lieky sa pripisuje synergickému účinku alkoholu a liekov pôsobiacich na centrálny nervový systém. Objavenie spoločnej úlohy, ktorú zohráva mikrozomálny systém v metabolizme alkoholu a drog, vrhá nové svetlo na tento problém: Alkohol stimuluje mikrozomálny aparát, čo naznačuje jeho vylučovanie kyselinou glutámovou v moči. Alkohol inhibuje metabolizmus niektorých liekov in vitro. Súbežné podávanie alkoholu a liekov v niektorých prípadoch oneskoruje metabolizmus liekov. Naopak, užívanie liekov zabraňuje metabolizmu alkoholu. Vysvetlenie týchto vzájomných vzťahov spočíva v ich konkurenčnom použití pre niektoré systémy (anilínhydroxyláza). V iných prípadoch je narušená interferencia medzi metabolizmom alkoholu a drog na úrovni mikrozómov alebo inhibíciou ADH.
Alkohol indukuje proliferáciu hladkého endoplazmatického retikula hepatocytov, čo zvyšuje aktivitu mikrozomálnych enzýmov podieľajúcich sa na detoxikácii liekov. Alkohol stimuluje koncentráciu cytochrómu P 450 a NADPH-cytochróm-P450-reduktázy v hladkom endoplazmatickom retikule a koncentráciu v hydroxylácii liekov.
Straty energie súvisiace s mikrozomálnymi oxidáciami
Experimentálne zvyšuje podanie alkoholu alebo drog u zvierat spotrebu kyslíka v porovnaní s kontrolnou skupinou. Môže to byť spôsobené hyperaktivitou mikrozomálnych enzýmov, ktoré sa vyvíjajú súbežne so zvýšeným používaním kyslíka. Pretože mikrozomálne oxidačné javy nie sú sprevádzané oxidačnou fosforyláciou, teplo sa vyrába bez šetrenia chemickou energiou.
Alkohol spôsobuje vyššie špecifické dynamické pôsobenie v etyl ako v normále, pretože alkohol je oxidovaný pomocou MEOS iba v prvom. To vysvetľuje, prečo zvieratá kŕmené alkoholom v kontrolných skupinách alkoholom ekvivalentným sacharidom majú menší vývoj. Nadmerná výroba tepla v prvom bloku je stratou energie. Jednotlivci, ktorí dostávajú izokalorickú stravu založenú na alkohole, chudnú.
Alkoholizmus môže byť spojený s rôznymi metabolickými a endokrinnými komplikáciami: hypermetabolický stav podobný tyreotoxikóze, hypoglykémia, cukrovka, ketoacidóza, laktátová acidóza, hyperurikémia, nedostatok ACTH, nadbytok glukokortikoidov, hydroelektrolytické poruchy, hypomagneziémia, hypokalciémia, a tak ďalej Môžu to byť dôsledok priameho pôsobenia alkoholu na pečeň a/alebo endokrinné žľazy alebo dôsledok sekundárnych výživových nedostatkov.
Zmeny redoxného stavu pečene sú zodpovedné za hypoglykémiu, hlavne inhibíciou pyruvátkarboxylázy, esenciálneho enzýmu v glukoneogenéze. Sérové hladiny inzulínu sa zvyšujú stimuláciou buniek ostrovčekov prebytkom glukagónu. Alkohol navyše zvyšuje sekréciu inzulínu stimulovanú glukózou, arginínom alebo tolbutamidom.
Pečeň je hlavným miestom absorpcie a degradácie inzulínu, takže jeho poškodenie by mohlo prispieť k hypoglykémii. Nadbytočné redukované ekvivalenty sa tiež podieľajú na stanovení laktacidémie a ketoacidózy. Alkohol stimuluje ACTH, kortizol, STH, katecholamíny a glukagón. Klírens testosterónu sa urýchľuje stimuláciou mikrozomálneho enzýmu -5-3-ketosteroidreduktázy.
Alkohol priamo inhibuje premenu retinolu na retinál pomocou ADH v semenníku. Nedostatok sietnice inhibuje spermatogenézu.
Okrem straty energie alkohol zasahuje do využívania kalórií v potravinách aj inými spôsobmi (trávením, vstrebávaním). Alkohol môže stimulovať ďalšie metabolické cesty, ktoré sa nepodieľajú na vytváraní energeticky bohatých väzieb, ako napríklad odbúravanie aminokyselín a zbytočné metabolické cykly.
Stanovenie 15 aminokyselín pri chronickej intoxikácii alkoholom odhalilo poruchy v koncentrácii leucínu, alanínu a -amino-N-butyrátu. Leucín a aminobutyrát majú vysoký obsah plazmy, pečene a svalov a nízky obsah alanínu. K nim sa pridáva pôsobenie acetaldehydu, ktorý oddeľuje oxidačnú fosforyláciu na mitochondriálnej úrovni.
Zvyšovanie tvorby tukov
Zdá sa, že je zvýšená syntéza cholesterolu založená na hladkom endoplazmatickom retikule pod stimulačným účinkom alkoholu. Ak k tomu pripočítame pokles katabolizmu, ktorý sa prejavuje znížením tvorby žlčových kyselín, je pre nás ľahké pochopiť akumuláciu cholesterolu v hepatocytoch. Cholesterolesterifikácii sa zabráni z dôvodu nedostatku lecitínu a cholesterol-acyltransferázy.
U ľudí aj u zvierat spôsobuje podávanie alkoholu miernu hyperlipémiu, ktorá ovplyvňuje hlavne lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou. Chronická konzumácia alkoholu zvyšuje syntézu lipoproteínov v pečeni. Alkohol tiež stimuluje aktivitu L-glycerofosfát-acyltransferázy, mikrozomálneho enzýmu. Katabolizmus lipoproteínov bohatých na triglyceridy je abnormálny z dôvodu deficitu triglycerid-lipázy.
Zvýšenú syntézu lipoproteínov je možné vysvetliť zvýšenou dostupnosťou mastných kyselín v dôsledku zníženej oxidácie alebo exacerbácie syntéz. Taktiež došlo k zvýšeniu produkcie glycerolipidov, aktivity glykozyltransferázy v Golgiho aparáte a syntézy proteínovej zložky lipoproteínov.
U niektorých alkoholikov je abnormálna tvorba lipidov spôsobená niektorými doplnkovými faktormi: vnútornou abnormalitou metabolizmu lipidov alebo uhľohydrátov, chronickou pankreatitídou, cukrovkou, hyperlipidickou diétou. Zatiaľ čo podávanie stredných dávok alkoholu sprevádza hyperlipémia, veľmi vysoké dávky paradoxne spôsobujú pokles triglyceridov, lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou, lipoproteínov s vysokou hustotou a inkorporáciu glukozamínu do sacharidovej frakcie lipoproteínov. depresor vysokých koncentrácií alkoholu sa pripisuje ich priamemu hepatotoxickému pôsobeniu.
Táto položka bola zobrazená 10136 krát.