Účinky chirurgicky zahájeného chudnutia na endoteliálnu dysfunkciu - PDF
1 UNIVERZITA CLINIC HAMBURG-EPPENDORF Z kliniky všeobecnej a intervenčnej kardiológie v University Heart Center Hamburg riaditeľ: Prof. Dr. Blankenberg Efekty chirurgicky iniciovaného chudnutia na endoteliálnu dysfunkciu Dizertačná práca na získanie titulu doktora medicíny na Lekárskej fakulte Univerzity v Hamburgu prezentovaná: Ronja Franziska Herzog z Heidelberg Hamburg 2013
2 Akceptované Lekárskou fakultou Univerzity v Hamburgu dňa: Publikované so súhlasom Lekárskej fakulty Univerzity v Hamburgu. Skúšobná komisia, predseda: prof. Dr. med. Vyšetrovacia komisia Karsten Sydow, druhý recenzent: PD Dr. med. Skúšobná komisia Jensa Aberleho, tretí recenzent: PD Dr. rer. nat. Andrea Horst
3 Obsah Obsah 1 Pracovná hypotéza a výskumná otázka Úvod Arterioskleróza Epidemiológia Patofyziológia Endoteliálna dysfunkcia Úloha oxidu dusnatého Diagnóza endotelovej funkcie Metódy funkčnej diagnostiky a vazodilatácie sprostredkovanej prietokom Klinický význam vazodilatácie sprostredkovanej prietokom Vysoko citlivý C-reaktívny proteín Interleukín elastáza Brain natriuretické peptidy a N-terminálne pro Brain Natriuretické peptidy Obezita Epidemiológia, klasifikácia, sprievodné choroby a terapeutická stratégia Obezita a oxidačný stres Bariatrická chirurgia Roux-en-Y Materiál a metódy bypassu žalúdka Materiál a metódy Kritériá vylúčenia Protokol štúdie Metódy odberu vzoriek Príprava pacienta Meranie chrípky s-sprostredkovaná vazodilatácia Meranie na prietoku nezávislej vazodilatácie Hodnotenie filmových sekvencií Enzýmovo viazaný imunosorbentný test na meranie myeloperoxidázy, elastázy a vysoko citlivého C-reaktívneho proteínu Praktický postup Štatistické analýzy
4 Obsah 4 Výsledky Zmeny indexu telesnej hmotnosti po bariatrickej chirurgii Vplyv úbytku hmotnosti na funkciu endotelu Vplyv na myeloperoxidázu Vplyv na interleukín Vplyv na vysoko citlivý C-reaktívny proteín Vplyv na N-terminálny pro mozog Natriuretické peptidy Vplyv na hladinu lipidov v krvi Vplyv na elastázu Diskusia Dysfunkcia enderoxidázy a elastázové mozkové natriuretické peptidy Mozkové natriuretické peptidy: Očakávania tejto štúdie Obrátená korelácia medzi indexom telesnej hmotnosti a mozgovými natriuretickými peptidmi Obezita Paradox Účinok liekov na mozog Natriuretické peptidy Interleukín Vysoko senzitívny C-reaktívny proteín Hodnoty krvných tukov Hodnoty Zoznam skratiek Zoznam skratiek Štúdium na kongresoch Príloha II: Čestné vyhlásenie o korelačných analýzach
10 Úvod do uvoľňovania väčšieho množstva vazokonstrikčných látok, zvýšenej proliferácie buniek hladkého svalstva a zvýšenej expresie molekúl adhézie. Arg = L-arginín; ACh = acetylcholín; BH4 = tetrahydrobiopterín; BNP = mozog natriuretický peptid; Ca 2+/CaM = komplex kalcium-kalmodulín; Cit = L-citrulín; cgmp = cyklický guanozínmonofosfát; enos = endotelová NO syntáza; ER = endoplazmatické retikulum; GC-A = guanylátcykláza spojená s membránovým A-receptorom; GMP = guanozín 5'-monofosfát; GTP = guanozín trifosfát; IP 3 = inozitol trifosfát; M = muskarínový receptor; PKG = proteínkináza G; PIP 2 = fosfatidylinozitol 4,5-bisfosfát; PLC = fosfolipáza C; sgc = rozpustná guanylátcykláza Obrázok 1: Účinky šmykových síl na bunky hladkého svalstva podľa Ozkora a Quyyumiho (2011) 2.2 Diagnóza endotelových funkcií Metódy funkčnej diagnostiky a vazodilatácie sprostredkovanej prietokom Už v roku 1997 Celermajer predpokladal, že endotelová dysfunkcia je reverzibilná. Považoval za dôležitý krok vývoj vhodnej vyšetrovacej metódy na identifikáciu osôb bez symptómov 8
12 Úvod na kontrolu toho, či je obmedzená biologická dostupnosť NO zodpovedná za obmedzenú dilatovateľnosť, sa ako kontrola stanoví aj dilatácia nezávislá od endotelu. Maximálna dilatačná kapacita je určená sublingválnym podaním glyceroltrinitrátu. Obrázok 2: Meranie endotelovej funkcie podľa Münzela a Goriho (2009) Pretože je možné preukázať, že vazodilatačná odpoveď na šmykový stres je po podaní inhibítorov enos znížená, je opodstatnené predpokladať, že je to spôsobené zníženým uvoľňovaním NO (Joannides a kol., 1995). Výsledky tejto neinvazívnej metódy korelujú s výsledkami invazívneho merania koronárnych endotelových funkcií a závažnosti arteriosklerózy v koronárnych artériách (Takase a kol., 1998; Joannides a kol., 1995). 10
24 Úvod 2.5 Bariatrická chirurgia Bypass žalúdka Roux-en-Y Obrázok 3: Bypass žalúdka s anastomózou Roux-Y, podľa Wolff et al. (2009) Roux-en-Y gastrický bypass (RYGB) je kombinovaný reštriktívny malabsorpčný postup. To znamená, že sa spotrebujú iba malé porcie a tiež sa zníži energetický výnos. Malá časť proximálneho žalúdka je oddelená od zvyšku žalúdka a anastomizovaná jejunálnou slučkou. Duodenojejunálna slepá slučka sa drží na mieste s anastomózou end-to-side. Týmto spôsobom sa obchádzajú časti tenkého čreva a resorpčná oblasť sa zmenšuje. Okrem toho sa chym čiastočne oddelí od žlčovej šťavy a sekrétu pankreasu, takže je možné stráviť menej potravy. Mason a Ito vyvinuli žalúdočný bypass v roku 1967 (Mason a Ito, 1969; Mason a Ito, 1996). Aktuálnym zlatým štandardom je laparoskopická implementácia obchvatu Roux-en-Y (Wittgrove et al., 1994). Rovnako ako v prípade žalúdočnej trubice, chudnutie je založené na jednej strane na obmedzení menším vreckom a na druhej strane na 22
27 Materiál a metódy 3 Materiál a metódy 3.1 Kritériá začlenenia a vylúčenia materiálu V období od 18. januára 2009 do 24. novembra 2010 bolo do University Medical Center Hamburg-Eppendorf zaradených 50 po sebe nasledujúcich pacientov s obezitou s BMI 37 kg/m 2. Ako lôžkový lekár bol prijatý bypass žalúdka alebo gastrektómia rukávov. Predpokladom účasti na štúdii bol písomný súhlas a ochota zúčastniť sa na kontrolnej skúške po troch mesiacoch. Ďalej boli zahrnutí iba ľudia, ktorí za posledných pár rokov nepodstúpili nijaké väčšie lekárske zákroky, nezačali metastázovať nádory alebo iné príslušné predchádzajúce choroby. Pacienti, o ktorých sa vedelo, že netolerujú nitroglycerínový sprej, alebo ktorí boli predtým liečení antikoagulanciami, ako je heparín, boli zo štúdie vylúčení, pretože bolo možné preukázať interakciu medzi heparínom a MPO (Baldus et al., 2006) Protokol štúdie Obrázok 4: Schematické znázornenie protokolu štúdie 25