Úloha antioxidantov ako adjuvantnej terapie pri chorobe Chagas Rodiabet
Chagasova choroba je tropická choroba, bežná v krajinách strednej Ameriky, ale na americkom kontinente zanedbávaná. Nitro-oxidačný stres z hostiteľa v reakcii na infekciu Trypanosoma cruzi môže spôsobiť poškodenie tkaniva, ktoré prispieva k progresii Chagasovej choroby.
Antioxidačné doplnky sa navrhujú ako doplnok súčasnej liečby tejto choroby. Tento článok sumarizuje súčasné dôkazy o použití antioxidantov ako pomocných látok na boj proti škodlivým reaktívnym kyslíkovým formám a na zníženie oxidačného poškodenia tkanív v priebehu chronickej Chagasovej choroby.
V niektorých nedávnych štúdiách bolo vyhodnotených niekoľko antioxidantov, ktoré preukázali potenciálne výhody pri riadení oxidačného stresu v hostiteľských tkanivách.
Melatonín, resveratrol, kombinácia vitamínu C s vitamínom E alebo kurkumín s benznidazolom a mitochondriálnymi antioxidantmi sa javia ako prospešné pri znižovaní plazmatických a srdcových hladín produktov peroxidácie lipidov.
Je však potrebný ďalší výskum na overenie priaznivých účinkov antioxidačných terapií na vývoj Chagasovej choroby.
ÚVOD
Chagasova choroba, spôsobené prvokom Trypanosoma cruzi, patrí do skupiny zanedbávaných tropických chorôb na americkom kontinente, postihuje viac ako 1 miliardu ľudí, najchudobnejších a najviac marginalizovaných na svete.
Odhaduje sa, že T. cruzi je infikovaných 6 - 7 miliónov ľudí, každý rok sa vyskytne približne 30 000 nových prípadov infekcie T. cruzi a infekcia Chagasovou chorobou vedie k viac ako 12 000 úmrtiam ročne.
Infekcia T. cruzi a Chagasova choroba sú endemické v Južnej Amerike, Strednej Amerike a Mexiku.
Prirodzený cyklus prenosu T. cruzi zvýraznený detekciou vysokej miery infekcie u psov a pôvodných prípadov ľudskej Chargasovej choroby sa skúma aj v južnej časti Ameriky.
Po infekcii je možné rôznymi diagnostickými metódami zistiť anvina parazitémiu asi 60 dní.
U väčšiny infikovaných ľudí sa vyvinie silná imunitná odpoveď na infekciu T. cruzi, parazit však u hostiteľa pretrváva na nízkych úrovniach a u väčšiny infikovaných ľudí sa počas života nevyvinie žiadna orgánová dysfunkcia.
Až tretina prípadov infekcie postupuje v klinickej forme ochorenia, ktoré sa vyvíja hlavne s patologickým postihnutím srdca, aj keď možno zaznamenať megazofág a megakolón.
Chagasova kardiomyopatia sa prejavuje rôznymi prejavmi vrátane arytmií, apikálnej aneuryzmy, systolickej dysfunkcie ľavej komory, trombotických príhod, dilatovanej kardiomyopatie a srdcového zlyhania, ktoré spôsobuje smrť pacientov.
Benznidazol a nifurtimox sa v súčasnosti používajú na liečbu pacientov s diagnostikovanou infekciou Trypanosoma cruzi.
Medzinárodné smernice odporúčajú, aby sa v prípade akútnej infekcie (všetkých vekových skupín) a detí do 14 rokov liečili antiparazitárnymi terapiami.
V USA Úrad pre kontrolu potravín a liečiv schválil benznidazol na použitie u detí vo veku od 2 do 12 rokov.
Patológia Chagasovej choroby je zložitá a má niekoľko parazitických determinantov, ktoré majú zásadné a hlavné úlohy. Parazitárne virulencie a genetická citlivosť hostiteľa určujú variácie vo vývoji choroby.
Všeobecne sa predpokladá, že parazity s nízkou virulenciou prispievajú k poškodeniu srdca vyvolaním zápalu, oxidačného poškodenia a fibrózy, čo vedie k narušeniu myofibríl, nekrózy myocytov, mikrovaskulárnej dysfunkcie a hypertrofie srdca s fibrózou.
V závislosti od rozsahu týchto procesov sa výsledky infekcie pohybujú od žiadneho prejavu po rozsiahle poškodenie srdca, prestavovanie a zlyhanie srdca a následky, ako napríklad mozgová mŕtvica, ktorá môže viesť k smrti.
Vitamín C a vitamín E.
Kyselina askorbová alebo vitamín C je jedným z najsilnejších antioxidantov, ale zároveň pôsobí ako prooxidant. Vitamín C je tiež najčastejšie študovaným antioxidantom pri štúdiu Chagasovej choroby. Väčšina štúdií používala samce myší, ale za experimentálnych podmienok s individuálnymi dávkami antioxidantov a rôznou dobou liečby. Dve štúdie skúmali účinok vitamínov C a E počas akútnej fázy, dve počas chronickej fázy ochorenia a jedna štúdia sa uskutočňovala počas oboch fáz. Pri použití počas fázy akútnej parity liečba vitamínom C trvala 15 až 16 dní po infekcii.
Antioxidanty s priamym mitochondriálnym účinkom
Chagasova kardiomyopatia je najbežnejším a problémovým prejavom v chronickej fáze infekcie Trypanosoma cruzi. Štúdia naznačuje, že zhoršenie stavu tkaniva môže byť ovplyvnené oxidačným stresom a nie priamym priamym pôsobením parazita. Oxidačný stres spúšťa imunitné reakcie súvisiace s fyziologickými poruchami a progresiou chronickej Chagasovej kardiomyopatie. Antioxidanty sa teda ukázali ako potenciálna terapeutická možnosť na zastavenie poškodenia tkaniva v chronickej fáze Chagasovej choroby. Oxidačné markery v sére a ukazovatele krvného tlaku sa zvyčajne hodnotia ako dôkaz antioxidačných účinkov.
resveratrol
Resveratrol je fenol, ktorý sa nachádza v mnohých rastlinách a plodoch a má dokázanú úlohu pri kontrole poškodenia tkanív pri degeneratívnych chorobách a rakovine. Jeho hlavná terapeutická úloha ako kardiovaskulárneho ochrancu je však dokumentovaná pri srdcovom zlyhaní rôznej etiológie. Ukázalo sa, že resveratrol má protizápalové, antimikrobiálne a antioxidačné vlastnosti a má pozitívne účinky na endotelovú syntézu (eNOS) a rôzne antioxidačné enzýmy, zatiaľ čo bola zaznamenaná zvýšená exfoliácia superoxidových, hydroxylových a peroxylových radikálov.
Vilar-Pereira a kolegovia preukázali, že liečba chronicky infikovaných myší infikovaných resveratrolom počas 30 dní normalizovala hladiny Mn-superoxidu (SOD2) a významne znížila peroxidáciu lipidov v srdciach myší Chagas. Redukcia oxidačných aduktov indukovaných ROS bola dostatočná na zlepšenie funkcie srdca, hoci histologická štruktúra srdca vykázala veľmi mierne zlepšenie a neexistovala korelácia so zmenami v expresii PGC1-α alebo hladinami ATP, ktoré sú molekulárnymi regulátormi metabolizmu. oxidačný. Autori poznamenali, že myši Chagas liečené resveratrolom vykazovali zvýšenie aktivácie dráhy AMPK potrebné na udržanie bunkovej homeostázy.
Mimetický roztok superoxiddismutázy
Tempol je látka napodobňujúca superoxid, ktorá bola hodnotená na liečbu mnohých chorôb súvisiacich s mitochondriálnou dysfunkciou a oxidačným stresom. Vilar-Pereira a kolegovia hodnotili ochranný účinok Tempolu na CD, hoci sa použil na potvrdenie nálezov liečby resveratrolom. Myši Chagas chronicky infikované kolumbijským kmeňom T. cruzi boli liečené 100 mg/kg Tempolu (mimetika SOD2) alebo 500 mg/kg metformínu, ktoré sa podávali denne počas 30 dní, počínajúc 60 dní po infekcie.
Autori preukázali, že Tempol znižoval peroxidáciu lipidov a zlepšoval činnosť srdca u myší Chagas. Tiež metformín (agonista proteínkinázy aktivovaný AMP, AMPK), ktorý sa používa na liečbu cukrovky typu 2 a bolo preukázané, že inhibuje mitochondriálny komplex I, redukuje ROS a moduluje ďalšie bunkové mechanizmy spojené s predĺženým životom so zníženou peroxidáciou lipidov. u myší Chagas.
Kurkumín je prírodný fenolický antioxidant, ktorý znižuje uvoľňovanie superoxidových radikálov, peroxidu vodíka a oxidu dusnatého do imunitných buniek a inhibuje peroxidáciu lipidov. Literatúra naznačuje, že kurkumín moduluje viaceré signálne molekuly, transkripčné faktory a proteínkinázy a proteíny súvisiace s kardiovaskulárnymi, metabolickými a inými chronickými chorobami.
Kurkumín sa odporúča ako taký, ktorý je schopný poskytnúť terapeutické výhody, či už samotný alebo v kombinácii s inými látkami, prostredníctvom vnútorných antioxidačných, protizápalových, protirakovinových, antiaterosklerotických a anti-aging vlastností. Kurkumín bol skúmaný u CD aj u iných parazitárnych chorôb so zameraním hlavne na jeho imunomodulačný a antiparazitický účinok vďaka dvojfázovému účinku ako epidermis ROS v malých dávkach (1-15 μM) a ako induktor ROS vo vysokých dávkach (20 - 50 μM.
Prehľad a perspektívy do budúcnosti
Očakáva sa, že antioxidačná adjuvantná liečba zníži ROS v hostiteľských tkanivách. Ukázali sme však, že vitamín C a vitamín E v hostiteľovi rastliny Chagas spôsobujú trypanocidné synergické zlyhanie, pretože spôsobuje nárast reaktívnych druhov, ktorý spôsobuje redoxnú nerovnováhu a smrť parazita.
Sú však potrebné nové štúdie, aby sa zistilo, či liečba vitamínmi C a E vedie k zlepšeniu funkcie srdca pri Chagasovej chorobe. Naša analýza zdôrazňuje zníženie úrovne peroxidácie plazmy a lipidového tkaniva ako hlavnú výhodu poskytovanú antioxidačnými terapiami. Kurkumín, resveratrol a CV, ako aj metformín a Temple preukázali tento prínos v predklinických štúdiách, hoci u pacientov s Chagasovou chorobou sa hodnotil iba CV. Ostatné antioxidanty vykazovali pri Chagasovej chorobe negatívne alebo žiadne účinky. Je však potrebné poznamenať, že mnohé z antioxidačných terapií boli hodnotené iba raz a iné nereplikovali publikované štúdie. Dôkazy o tom, že suplementácia antioxidantov môže znížiť oxidačný stres u pacientov s Chagasom, sú v súčasnosti nedostatočné a na potvrdenie počiatočných výsledkov sú potrebné ďalšie štúdie. Antioxidačné výhody sa zdajú byť väčšie, ak sa používajú v kombinácii s antiparazitikami alebo po nich, čo vedie k zníženiu peroxidácie plazmy a srdcových lipidov.
Niektoré z antioxidantov zlepšili uvoľňovanie parazita. Preto sa odporúča, aby sa budúce štúdie zameriavali na hodnotenie antioxidačných zlúčenín spolu s antiparazitárnymi terapiami. Existuje niekoľko antioxidantov hodnotených v CD a niektoré z nich preukázali sľubné výsledky a potenciálne výhody pri zlepšovaní parametrov oxidačného stresu v postihnutých tkanivách.
Štúdie zmien parametrov oxidačného stresu po doplnení antioxidantmi, samotnými alebo v kombinácii s antiparazitikami, sú novou nádejou na zastavenie progresie srdcovej dysfunkcie pri Chagasovej chorobe. Táto možnosť by sa mala skúmať v akútnej fáze a neskôr v chronickej fáze a mala by sa zamerať na nerovnováhu oxidačného stresu.
Zatiaľ čo dôkazy podporujú asociáciu oxidačného stresu s vývojom srdcových zmien a že adjuvantná liečba niektorými antioxidantmi mení parametre oxidačného stresu v tkanivách, vzťah medzi antioxidantmi a vývojom alebo progresiou poškodenia tkaniva v hlavných orgánoch postihnutých CD ešte nie je potrebné preskúmať.
Zároveň neexistujú žiadne predchádzajúce štúdie alebo komplexné hodnotenia signálnych ciest podieľajúcich sa na znižovaní oxidačného stresu súvisiaceho s doplnením antioxidantov pri CD. Je tiež potrebné preskúmať konkrétny ďalší čas, aby sa zdôraznila skutočná výhoda pri kontrole oxidačného stresu, poškodenia srdca a dysfunkcie ľavej komory pri Chagasovej chorobe.