Úloha ženských pohlavných hormónov v menopauze (3) - Lekársky život
Tretia časť materiálu venovaného hormonálnej liečbe v období menopauzy analyzuje typy hormónov, dávky a správny čas na začatie tejto liečby.
Tretia časť materiálu venovaného hormonálnej terapii v menopauze analyzuje typy hormónov, dávky a správny čas na začatie tejto liečby: pred 60. rokom života v terapeutickom okne nie dlhšom ako desať rokov od poslednej menštruácie.
Estradiol a konský estrogén sú prírodné hormóny - posledné sa získavajú z kobýl a používajú sa hlavne v USA. Etinylestradiol je syntetický hormón. Bolo navrhnuté, že rovnaké výsledky je možné dosiahnuť s akýmkoľvek použitým estrogénom (Notelovitz, 2006), ktorý sa až do konca nepreukázal ako pravdivý.
Pri podávaní konkrétneho prípravku je potrebné mať na pamäti, že prírodný estradiol sa dostáva do pečene predovšetkým portálnou žilou. Jeho biologická dostupnosť je iba 5% po vylučovaní vaječníkov, ako aj po podaní perem.
Malo by sa tiež pamätať na to, že pravidelné podávanie E2 vedie k vytvoreniu estrogénového podnebia bližšie k obdobiu pred menopauzou, kde je zvýšený pomer E2/E1.
Transdermálne podávanie E2 vedie k zvýšenej transformácii na E1, takže pomer E2/E1 je priaznivý k E1. Táto správa je sledovaná na
ženy po menopauze.
Článok pokračuje po odporúčaniach
Ars Medici
Srdcové zlyhanie u hematologického pacienta: náklady na antineoplastickú liečbu
Ars Medici
Kardio-hepatálny syndróm
Problém je: chceme, aby mali ženy po menopauze charakteristický vzťah po menopauze, alebo chceme, aby bol tento vzťah podobný ako u žien pred menopauzou? Tu musí lekár navrhnúť pacientovi jeho vedecký prístup a pacient musí urobiť informovanú voľbu.
Mechanizmus transdermálnej transformácie E2 na E1 je podobný mechanizmu transdermálnej transformácie E2 Testosterón v dehydrotestosteróne (DHT).
Alebo je známe, že testosterón účinkuje ako taký (t.j. bez biochemickej transformácie) na pečeň a svaly, zatiaľ čo DHT pôsobí na prostatu redukciou do polohy 5 alfa pomocou 5 alfa reduktázy.
Je potrebné poznamenať, že E2 per orem stimuluje pečeň, ktorá produkuje trombotické a prozápalové faktory. Transdermálne podanie súčasne neprináša rovnakú úroveň týchto faktorov, ale nemá ani očakávaný vplyv na centrálny nervový systém zodpovedný za poruchy termoregulácie ani na pohlavné ústrojenstvo zodpovedné za genitálnu atrofiu.
Estrogény na perem
V Európe sa na začiatku podávania estrogénu na liečbu symptómov menopauzy používali dávky 4 mg estradiolu denne. Následne sa dávky znížili na 2 mg estradiolu denne. Príklady voľnopredajných liekov na dnešnom trhu sú KlimodienR a FemostonR.
V posledných rokoch znížili výrobcovia dávky AngeliqR (1 mg hemihydrátu estradiolu plus 5 mg drospirenónu) na polovicu a Femoston-ContiR (1 mg hemihydrátu plus
5 mg didrogesterónu).
Drospirenón je progestín s antimineralokortikoidnou aktivitou, tj. Mierne močopudný, a nachádza sa tiež v „antikoncepčných“ prípravkoch JasminR a YazR, ktoré obsahujú etinylestradiol. Didrogesterón je progestín, ktorý sa ako taký nachádza pri príprave Duphastonu.
Pre konské konjugované estrogény (CEE) znamenajú nízke dávky 0,3 - 0,45 mg/deň (Lobo, 2006). Pamätajte, že štúdia Women’s Health Initiative (WHI) použila 0,625 mg CEE denne.
Vyššie uvedené európske prípravky (AngeliqR, respektíve Femoston-ContiR) podávam v dávkach od 1 dj denne alebo 1 dj 1 až 2 dni alebo dokonca 1 dj každé 3 dni. Účinky sú pozoruhodné na vazomotorické, kostné a pamäťové príznaky. Okrem toho je účinok na bolesť prsníkov u pacientov vo veku 75-80 rokov tiež pozoruhodný.
Ak vazomotorické príznaky chýbajú, okamih začiatku liečby sa čo najviac blíži pozorovaniu zvýšenia hladiny gonadotropínov. Prípravky podávam tiež vo vyššom veku, u pacientov dokonca nad 80 rokov.
Vzhľadom na to, že je známe, že E2 perem zvyšuje protrombotickú aktivitu pečene (aj keď niektoré sú proti tomuto tvrdeniu, Williams, 2005), podávam týždenne 500 mg kyseliny acetylsalicylovej (ASA), tj. 1 tabletu.
Je zaujímavé, že hoci je už dlho známe, že kyselina acetylsalicylová znižuje zrážanie krvi, nie je veľa štúdií zaoberajúcich sa kardiovaskulárnou ochranou postmenopauzálnych žien užívajúcich menopauzu. estrogény menopauza.
Štúdie týkajúce sa ASA v roku 2006 menopauza estrogénom majú extrémne odlišné výsledky. Niektoré potvrdzujú pozitivitu asociácie, iné poukazujú na jej negatívne účinky (ako Manson, 2003 a Stachowiak, 2015).
Iní študujú pokles výskytu rakoviny hrubého čreva postE2, ale ukazujú, že pacienti s kombináciou E2-ASA nemajú rovnakú ochranu ako pacienti so samotným E2 (Rennert, 2009). Okrem toho sa ASA v postmenopauze analyzuje osobitne ako látka, ktorá má ochrannú úlohu pred rakovinou prsníka (Bardia, 2011).!
Problém použitia ASA ako prevencie trombózy v prípade použitia E2 nastolil otázku zvýšenia prevalencie mozgových krvácaní (Hodis, 2008).
Ale v skutočnosti autori ukazujú, že ASA nie je potrebná u pacientok mladších ako 60 rokov alebo u ktorých sa liečba zahájila do 5 rokov od menštruácie, pretože u týchto pacientok je liečba EHS (plus/mínus MP ) je jedinou ochranou pred ischemickými nehodami!
Naopak, novší výskum na myšiach ukazuje, že kombinácia E2-ASA alebo E2-ASA-raloxifénu vedie k zníženiu agregačnej kapacity krvných doštičiek (Yang, 2011) (obrázok).
Trendy v liečbe estrogénmi, ktoré prijal Kongres Americkej asociácie pre menopauzu v roku 2019, ukazujú, že Američania sa snažia zbaviť starostlivosti EHS a kráčať po ceste Európanov podaním 17 beta estradiolu. Väčšina štúdií však používa transdermálne prípravky!
Intravaginálne estrogény
Najčastejšie gynekologovia a urológovia podávajú také prípravky na ich lokálny účinok na genitálnu atrofiu. Genitálna atrofia je často spojená s urologickými príznakmi.
Existuje veľa prípravkov, najbežnejšie u nás sú tie, ktoré sú založené na estriole. Biologickou indikáciou je zvýšenie vaginálneho pH nad 5. Hovorí sa, že tieto prípravky môžu mať negatívny vplyv na maternicu. Niektoré štúdie preto analyzovali tento typ negatívnych účinkov a dospeli k záveru, že intravaginálne prípravky (i.v.) sú bezpečné.
Estradiol i.v. sa podávalo 336 ženám v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (Simon, 2010) s primárnym cieľom zistiť, či liek spôsobuje rakovinu endometria (alebo sekundárne iba hyperpláziu). Podaná dávka sa považovala za mimoriadne nízku a bola 10 mikrogramov natívneho estradiolu (17 beta).
Po 52 týždňoch bola incidencia 1 karcinóm a 1 hyperplázia: 0,52%. Na porovnanie, skupina s placebom vykázala incidenciu 1%.
Kritériom na zistenie terapeutickej primeranosti je vaginálne pH. Musí to byť medzi 4,5 a 5.
V menopauze sa čoraz viac používa nová skupina liekov s estrogénnymi účinkami, ktoré však nie sú estrogénne. Toto sú selektívne modulátory estrogénových receptorov (SERM). Najreprezentatívnejším exponentom je raloxifén (EvistaR), považovaný za SERMU 2. generácie. EvistaR bol pôvodne navrhovaný ako antiosteoporóza.
Často ho podávam ženám v menopauze, 1 tb 60 mg denne alebo každé 2 dni. Účinok je pozitívny na prsia, kosti a pokožku a negatívny na vaskulárno-vegetatívne reakcie. Upozorňujeme, že prvá generácia SERM, tamoxifén, sa stále používa, a to aj v postmenopauze, so zvyšujúcou sa prevalenciou rakoviny endometria (Spencer, 1997).
Nedávno uvedený do praxe je bazedoxifén. Jeho pripojenie k CEE a menopauzálne podávanie viedlo k zníženiu suprestrogénnych účinkov na prsník a maternicu (Parish, 2017).
Po 2 rokoch liečby sa nepozorovala hyperplázia endometria ani zvýšenie mamografickej denzity. Je potrebné poznamenať, že zložený prípravok nemal progestín a že gestagénnu úlohu prevzal SERM.
Androgény v menopauze
V tejto súvislosti je potrebné položiť ďalšiu otázku: môžu ženy jednu dostať androgén alebo v menopauze užiť iba jeden androgén? Môže sa použiť fenomén aromatizácie testosterónu v estradiole používaný na podávanie testosterónu a androgénov v menopauze (Iorga, 2017).?
Antemenopauza, vaječník vylučuje 250 mg testosterónu denne a udržuje testosterón medzi 1 a 2 nmol/l (Basaria, 2006). Pokiaľ ide o DHEA a DHEAS, tieto zlúčeniny sú z 80 - 90% vylučované kôrou nadobličiek (CSR) (Basaria, 2006).
Glomerulát vylučuje aldosterón, fascikulát vylučuje kortizol. Androstendión sa vylučuje 50% do vaječníkov, 50% do CSR, v dennom množstve 3 mg. Preto nedostatok vaječníkov (ovariektómiou) vedie k výraznejšej menopauze ako k „prirodzenej“.
Je pripustené (Braunstein, 2007), že testosterón je užitočný u žien, ktoré majú nízke libido a trápi ich to, čo spája hypopituritarizmus a/alebo hypokorticizmus (presnejšie povedané hypokortikoadrenalizmus).
Je citovaných veľa spôsobov androgénu, vrátane injekcie (Basaria, 2006). Napríklad Climacteron R obsahuje 150 mg testosterón enantátu, 7,5 mg estradiol dienantátu a 1 mg estradiol benzoátu.
Avšak prvými, ktorí začali podávať androgény v období menopauzy, boli niektorí Rumuni: jedná sa o Dr. Dănilă-Muster a o akad.
Milcu, ktorý vyvinul ampulku s názvom EstrotestR. Obsahoval 6 mg nedecylovaného estradiolu a 100 mg testosterónfenylpropionátu. Prípravok fenylpropionátu obsahujúci iba testosterón sa nazýva TestolentR a podáva sa ako depotný prípravok mužom raz mesačne (Milcu & Dănilă-Muster, 1968).
Injekcia testosterónu u žien viedla k viac nežiaducim vedľajším účinkom ako transdermálne podávanie (Basaria, 2006). Na antiaging sa tiež používa dihydroepiandrosterón (DHEA), každý deň, v dávkach 20 - 50 - 200 mg denne.
Prípravok je nekompenzovaný a pre našich pacientov stále dosť drahý. Transdermálny testosterón v extrémne nízkych dávkach, 300 mg denne, vo forme náplastí (Simon, 2005), bol podávaný po dobu 24 týždňov skupine ovariektomizovaných žien, ktoré už boli liečené estrogénmi.
Účinky boli pozitívne, najmä na sexuálnu aktivitu. Vek začiatku podávania bol asi 49 rokov. V tejto štúdii sa nediferencovali žiadne typy liečby estrogénmi, s výnimkou rozdielnej indikácie per orem vs. transdermálnej.
Fytoestrogény
V poslednej dobe došlo k určitej odchýlke od cesty lekárskej vedy k „umeniu“ medicíny. Niektorí veria, že očkovanie detí už nie je prospešné. Iní sa domnievajú, že konzumácia jodidovanej soli nie je prospešná, pretože ju produkuje hypotyreóza, hypertyreóza, rakovina štítnej žľazy alebo autoimunitná tyroiditída.
V tomto trende sa hovorí, že je dobré pre ženy v menopauze jesť potraviny bohaté na fytoestrogény, ktoré ich chránia pred prejavmi klimaktéria a chránia ich pred rakovinou prsníka, a nie syntetické hormóny.
Výskum vedeckých článkov v tejto oblasti (Duffy, 2009) ukazuje, že:
fytoestrogény sú podobné estradiolu a je známe, že ženy, ktoré konzumujú potraviny bohaté na fytoestrogény, majú nižšiu prevalenciu rakoviny prsníka; ale tieto ženy konzumujú fytoestrogény od samého začiatku, to znamená od narodenia; použitie fytoestrogénov na prevenciu rakoviny prsníka pri liečbe symptómov menopauzy je nepresvedčivé; preukázalo sa, že použitie fytoestrogénov v menopauze vedie k rovnakej prevalencii rakoviny prsníka ako akýkoľvek typ estrogénu užívaného v menopauze; Ukázalo sa, že fytoestrogény sú užitočné u pacientov s rakovinou prsníka, ktorí prežili protirakovinovú liečbu a liečbu rakoviny a majú príznaky menopauzy.
Porovnávacia štúdia s ľudskými estrogénmi používanými pri pravidelnej liečbe sa neuskutočnila.
Čas vybraný na začatie liečby
V súčasnosti je to jeden z najzaujímavejších smerov výskumu v tejto oblasti. Skutočnosť sa začala reanalýzou údajov zo štúdie WHI. Bolo pozorované, že popísané nežiaduce reakcie sa nevyskytujú, ak sa estrogénová terapia začne pred 60. rokom života alebo najneskôr do 10 rokov po ukončení krvácania z maternice.
Tento jav sa nazýval „terapeutické okno“. V súčasnosti sa predpokladá, že terapeutické okno by malo byť čo najmenšie. V tom zmysle, že menopauzálna terapia môže začať pred znakom menopauzy (pred poslednou zaznamenateľnou menštruáciou).
Rovnako ako v prípade hypotyreózy, je potrebné zvoliť čas biologicky, nie klinicky. Dnes sa už od pacienta neočakávajú príznaky hypotyreózy. Terapia sa začína na biologickom základe, v závislosti od toho
TSH a FT4.
Rovnaký jav sa očakáva aj pri estrogéne a menopauze. Čas začatia liečby by nemal byť klinickým znakom, ale biologickou analýzou. Načasovanie menopauzy by sa preto malo zvoliť podľa času zmeny krivky hladiny estradiolu v spojitosti s časom rastu gonadotropínu (pozri ep.1).
Namiesto záverov
Všetci v medicíne, najmä v základnom výskume, súhlasia s tým, že estrogén je pre správny život nevyhnutný. Všetky výskumy preukázali, že estrogén hrá dôležitú úlohu pri vývoji a fungovaní nervového systému, kostí, kože, endotelu a slizníc.
Všetci klinickí lekári sa zhodujú, že estrogén stimuluje systémy tela a chráni pred mnohými klinickými situáciami.
Veľké skupiny lekárov (pozri tiež literatúru) však nezahŕňajú medzi indikácie pre estrogénovú hormonálnu liečbu tkanivá, ktoré by z nich mohli mať úžitok.
Symptomatická terapeutická indikácia pre menopauzu sa týka iba návalov horúčavy. Tento postoj je prekvapivý. Praktické pokyny nezahŕňajú do liečby indikácie poznávanie, obezitu, osteoporózu. Áno, dokonca aj niektorí sú proti liečbe z tohto dôvodu.
Všetci klinickí lekári súhlasia s tým, že existujú vedľajšie účinky alebo že sa môžu vyskytnúť vedľajšie účinky po estrogéne. Preto sa pokúsil objasniť čas začatia liečby, trvanie v rokoch liečby. A fungovalo to: terapia by sa mala začať pred menopauzou a mala by sa udržiavať najmenej 5 rokov.
To, čo sa doteraz nepodarilo dosiahnuť, je realizácia uznávaných štúdií, pomocou ktorých sa odstránia hlavné kontraindikácie, ktoré je potrebné odstrániť antagonistickými liekmi. Na blokovanie pečeňovej hyperviskozity generovanej E2 sa použili estrogény a kyselina acetylsalicylová. SERM sa používali na blokovanie nástupu rakoviny prsníka.
Užívanie estrogénu v menopauze sa tiež ukázalo ako mimoriadne účinné, nielen účinné. Podávanie 5-30 rokov po dosiahnutí veku 50 rokov vedie k 1,5-násobnému zvýšeniu QALY - rokov života upravených podľa kvality -, počtu rokov života upravených podľa kvality života.
A to je iba 2 450 dolárov. Ak terapia začne vo veku 60 rokov, QALY sa zvýši iba o 0,11 a stojí viac ako 28 000 dolárov (Hodis, 2013)
Odporúčania AACE a ACE o podávaní hormónov
menopauza (2017)
1. Využitie menopauzálnej hormonálnej terapie u postmenopauzálnych žien
symptomatická by mala byť založená na zvážení
všetkých rizikových faktorov kardiovaskulárnych chorôb, veku a
čas od začiatku menopauzy.
2. Použitie transdermálnych prípravkov v porovnaní s perorálnymi prípravkami
možno považovať za menej pravdepodobné, že prinesie riziko
trombotická cievna mozgová príhoda a srdcové choroby.
3. Keď je potrebné použitie progesterónu (napr. Pri
mikronizovaný progesterón sa považuje za alternatívu
bezpečnejšie (v porovnaní s medroxyprogesterónom).
4. U žien v menopauze, ktoré majú príznaky
depresia, ktorá predstavuje významné riziko pri užívaní
hormonálna substitúcia, použitie selektívnych inhibítorov spätného vychytávania
serotonín a prípadne ďalšie nehormonálne látky môžu významne zmierniť príznaky.
5. AACE neodporúča použitie bioidentikálnej hormonálnej terapie (v
význam fytoestrogénov alebo estrogénov z iných zdrojov ako sú štandardizované).
6. AACE plne podporuje odporúčania Comité de l’évolution de la
pratique en oncologie (CEPO) o riadení menopauzy v roku 2006
ženy s rakovinou prsníka.
7. Hormonálna substitučná liečba (v menopauze) sa na prevenciu cukrovky neodporúča.
8. U žien s predtým diagnostikovaným diabetom používajte terapiu
Nahradenie hormónov musí byť individuálne, s prihliadnutím na
rizikové faktory pre vek, metabolizmus a kardiovaskulárne faktory.
Značky: menopauza pohlavné hormóny andropauza hormonálne terapie estrogény androgén Testosterón hypotyreóza