Úloha ženských pohlavných hormónov v menopauze (1) - Lekársky život
Od roku 2002 sa lekársky svet rozdelil na dve časti: jedna verí, že estrogén pri menopauze bolí, iná sa snaží tento fenomén pochopiť a pokračovať v jeho podávaní.
Ukázalo sa, že testosterón aj estradiol chránia pred infarktom. Ale do istej miery. Tento bod je ešte potrebné určiť, pretože existuje veľa štúdií, ktoré poskytujú protichodné údaje. To bol však zlomový bod?
Odkiaľ sa vzala kontroverzia
Všetko to začalo štúdiou Women's Health Initiative (WHI), ktorá sa začala v roku 1993 a pobočka sa zastavila po 10 rokoch v roku 2002 (WHI, 2002, 2004). Štúdia sa uskutočňovala s cieľom preukázať, že estrogén v menopauze blokuje výskyt mozgových príhod (najmä infarktu myokardu).
Bola zastavená, pretože podávaný estrogén a progesterón zvyšovali prevalenciu infarktu myokardu a mozgovej príhody u zahrnutých žien, čo zneplatňovalo pracovné hypotézy. Dovtedy išlo všetko hladko: podobné štúdie na túto tému búrku nesignalizovali. Išlo o HERS (srdce a estrogén/ Štúdia náhrady progestínu) a MWS (Štúdia miliónov žien).
Odvtedy, v roku 2002, sa lekársky svet rozdelil na dva: jeden verí, že menopauzálne estrogény sú škodlivé, iný sa snaží tento fenomén pochopiť a pokračovať v podávaní estrogénov v menopauze.
Článok pokračuje po odporúčaniach
Ars Medici
Diagnostické stratégie pri bronchopulmonálnej rakovine okrem malobunkovej
Ars Medici
Srdcové zlyhanie u hematologického pacienta: náklady na antineoplastickú liečbu
Preto, aj keď to bolo zjavne uzavreté záverom WHI (riadiaceho výboru), výskum estrogénu v menopauze explodoval (pozri ďalej, rovnako ako bibliografia).
Prekvapivo u nás väčšina lekárov, ako aj a
ich pacientky odmietajú podávať alebo prijímať hormóny zo strachu, že u nich nedôjde k rakovine prsníka (pozri nižšie), a nie z infarktu. Na objasnenie strachu a mechanizmov navrhujem nasledujúci prístup.
to je menopauza choroba alebo „stav“?
Pojem „menopauza“ si údajne predstavil francúzsky lekár Gardanne v roku 1812. Iní tvrdia, že menopauzu „vytvoril“ v roku 1821 francúzsky lekár Charles Négrier (1792-1862) (pozri Singh, 2002). Asi 160 rokov medicína považuje menopauzu za chorobu.
Po vedeckých objavoch po druhej svetovej vojne, keď sa začali vyrábať prvé hormóny vaječníkov, lekársky svet považoval menopauzu za „štát“. Väčšina lekárov dnes považuje menopauzu za „fyziologický stav“ vývoja žien (Blacke, 2006, Riecher-Rössler, 2007, pričom vychádza z definícií Medzinárodnej menopauzovej spoločnosti).
Menopauza sa dokonca považuje za „prechodný“ stav, aj keď nie je stanovené, k čomu má prechod viesť. Z tohto hľadiska by menopauzou bolo trvalé zastavenie menštruácie, ktoré by malo za následok stratu funkcie vaječníkov; perimenopauzou by bolo obdobie bezprostredne pred menopauzou, keď sa hormonálne, biologické a klinické aspekty menopauzy ešte len začínajú objavovať, až do konca prvého roku po menopauze; postmenopauza by bola časom po menopauze.
Menopauza je choroba
Medicína pokročila. Vďaka tomuto pokroku sa zistilo, prečo maternica už viac nespôsobuje tvorbu menštruácie: nedostatok ovariálneho estrogénu. Nedostatok hormónov však už nemožno považovať za „stav“, ale za „syndróm“ choroby!
Opäť musím poznamenať, že niektorí nepoznajú rozdiel medzi „stavom“ a „syndrómom“. Do endokrinológia, fungovanie jedného alebo viacerých hormónov je definované ako syndróm, nie ako „stav“, ani ako „choroba“, ktorá vedie k hypo-, hyper- alebo normofunkcii (eu-). Napríklad hypotyreóza, hypoestrogénia, hyposomatotropizmus, hyperparatyreóza,
hyperkorticizmus atď.
Niektorí používajú výraz „postmenopauza“ na zdôraznenie toho, že klinické javy postupujú dlho po ukončení cyklu maternice. Používajú termín perimenopauza, majúci časové kritériá, a nie patogénny alebo patofyziologický.
Ako protiargument proti skutočnosti, že menopauza je choroba, sa používa termín „predčasné zlyhanie vaječníkov“, hoci patogenéza a príznaky sú rovnaké („a spôsobujú aj menopauzálne príznaky“).
Z patogénneho hľadiska je klinická situácia rovnaká: primárny hypoestrogenizmus. Toto ochorenie je tiež nedostatok estrogénu u pacientok s Turnerovým syndrómom, patogénnych charakterizovaných nedostatkom vaječníkov a geneticky definovaných nedostatkom X chromozómu.
U týchto žien, ktoré sú „v menopauze“ od narodenia, viedlo podávanie estrogénových hormónov k predĺženiu strednej dĺžky života znížením prevalencie cukrovky, osteoporotických zlomenín a mozgových príhod (Mette H. Viuff, 2019).!
Ďalším argumentom na to, aby sa menopauza považovala za chorobu, je počet oocytov potenciálne produkovaných vaječníkmi a celkový počet vajíčok, ktoré sa použili v živote ženy. Hovorí sa, že vaječníky sú skonštruované tak, aby produkovali 0,5 - 1 milión oocytov/vajíčok, ktoré sú pozorovateľné už pri narodení.
V puberte sa odhaduje funkčný potenciál 300 000 vajíčok/oocytov (Johnson, 2005). Z toho najviac 540 je možné použiť medzi 12 rokmi a 57 rokmi - tj. 45 rokov x 12 mesiacov - Znamenalo by to 0,05% - 0,1% pôrodného potenciálu alebo 0,18% pôrodného potenciálu. puberta.
Čo nie je charakteristické pre funkčné rezervy žiadneho orgánu alebo tkaniva tela. Okrem toho sa preukázalo, že cicavce (experimentálne sa údaje získavajú od myší) majú schopnosť produkovať oocyty počas celého života (Johnson, 2005).!
Trochu fyziológie
Estrogény sú steroidné hormóny. Pôsobia lokálne, v mieste sekrécie, vaječníkov, a systémovo v celom tele. Okrem svojej dohodnutej úlohy v reprodukcii pôsobia estrogény aj fyziologicky, aby udržali zdravie a normálnu funkciu rôznych orgánov považovaných za „cieľové“, ako sú mozog, srdce a kosti.
Množstvo syntetizovaného estrogénu významne klesá pri/po menopauze. Hladiny estrogénu však nie sú vyčerpané. Postmenopauzálna syntéza a metabolizmus estrogénu pokračuje v cieľových orgánoch s vyššími hladinami steroidov v porovnaní s periférnymi hladinami.
Miera, v ktorej sa tento jav vyskytuje, sa líši od ženy k žene a v rovnakom tele aj od orgánu k orgánu. Okrem toho sa zdá, že každý orgán má neurčitý prah estrogénu, pod ktorým sa prejaví príznak súvisiaci s nedostatkom estrogénu, v závislosti od prijatého experimentálneho alebo pozorovacieho modelu.
To čiastočne vysvetľuje variabilnú symptomatológiu pozorovanú u žien v menopauze a ich rozdielnu odpoveď na štandardnú dávku estrogénovej terapie (Notelovitz, 2006). Fyziologicky existujú v tele tri také estrogénové hormóny: estradiol, estriol a estrón. K nim sa pridávajú progesterón a androgény.
Estradiol sa produkuje vo vaječníku vo folikulárnych bunkách, ktoré odoberajú testosterón zo stromálnych buniek a „aromatizujú“ ho do polohy 3. Časť estradiolu pochádza z estrónu. Estradiol (E2) predstavuje asi 90% cirkulujúcich estrogénov, pričom plazmatická hladina je premenlivá, medzi 50 pmol/l (dni 1 - 3 - 3) a 200 pmol/l v neovulačnej fáze a až 1 500 - 2 000 pmol/l pri ovulácia (obrázok 2).
Estradiol bol identifikovaný v roku 1933. Prvá terapeutická injekcia, estradiol benzoát, bola vyrobená v roku 1936 spoločnosťou Schering AG. Etinylestradiol bol prvýkrát vyrobený spoločnosťou Schering v roku 1938, keď bol zavedený do antikoncepčnej liečby.
Druhým prírodným estrogénom je estrón (E1), „reverzný testosterón“, ketón. Plazmatická hladina je medzi 60 pmol/l a 750 pmol/l (na ovulačnom vrchole). Estrón sa syntetizuje z prekurzora testosterónu nazývaného androstendión a je prvým identifikovaným estrogénom v roku 1929 a prvým, ktorý sa podáva v injekčnej ovarektómii (TheelinR).
Estrón sa považuje za „druhý“, hoci sa vyskytuje v rovnakých koncentráciách, pretože na jadrovej úrovni neexistujú receptory pre estrón, ale pre estradiol. Estriol (E3) je tretí prírodný estrogén. Je to estradiol s ďalšou skupinou –OH v polohe 16. Hladina v krvi je veľmi nízka, medzi 20 pmol/l a 40 pmol/l.
Hladina estriolu sa v tehotenstve zvyšuje asi 1 000-krát, bez jasného fyziologického vysvetlenia. Pred menopauzou je pomer E2/E1 v prospech E2. V postmenopauze sa zvyšuje E1.
Úroveň vyčerpania estrogénu v menopauze je mimoriadne individuálna, pretože telo má schopnosť premieňať steroidy na estradiol. Najmä androgény produkované ovariálnym strómom (androstendión a testosterón) a kôrou nadobličiek (DHEA).
Estrogénové receptory (estradiol)
Úroveň estrogénovej aktivity tiež závisí od reaktivity receptora. Príjem estrogénu má formu dvoch receptorov estradiolu (ER), ktoré sa nazývajú alfa a beta (ERa a ERb) (Pereţianu, 2016).
Ich bunková distribúcia je individuálna, rovnako ako ich účinnosť. Napríklad v centrálnom nervovom systéme sú gabaergické bunky citlivé na estrogén prostredníctvom ERa (Pereţianu, 2017). Nedostatok „kontroly gestagénu“ nad estrogénom vedie k rakovine endometria (Blacke, 2006).
Pokiaľ ide o hustotu receptorov, za „superstar“ možno považovať tieto orgány: mozog, pečeň, tukové tkanivo, kardiovaskulárny systém, kosť, koža, črevo, imunitný systém
(lymfocyty) (Barakat, 2016).
Na koronárnej úrovni sa účinok E2 (White, 2006) líši v závislosti od faktorov prostredia, susedných vazodilatátorov alebo vazokonstriktorov (pozri obrázok 3). Účinok E2 na endotel koronárnych artérií (experiment s ošípanými) (White, 2006): A. Po injekcii 10 mmol PGF2a bol aplikovaný silný kontraktor až do 1 000 nmol 17bE2. E2 efekt je vazodilatátor blokujúci kontrakciu. B.
Po propyl-arginínovej blokáde koronárnej dilatácie oxidom dusnatým vedie podanie 17bE2 k vazokonstrikcii; V neprítomnosti NO 17aE2 nemá tento účinok, to znamená, že je priamo vazodilatátor. Tento experiment ukazuje, prečo existujú nekonzistentné výsledky v podávaní estrogénu v menopauze.
Prítomnosť ERb v hrubom čreve má antiproliferatívny a proapoptotický účinok (Topi, 2017), čo môže naznačovať pozitívny vplyv estrogénu na črevnú sliznicu. Jedným z najdôležitejších cieľových orgánov pre estrogén je mozog.
Na tejto úrovni je navyše testosterón aromatizovaný na estradiol, čo je proces, ktorý podmieňuje sexuálne správanie mužov, reguláciu libida a gonadotropínov [Pereţianu, 2015]).
Nedostatok arómy vedie k zníženiu libida alebo homosexuálneho správania. Nedostatok estradiolu, ako je menopauza, zvyšuje riziko mozgovej príhody (Lee, 2010). Okrem toho sa ukázalo, že estradiol podávaný do neurónových kultúr zvyšuje počet, synapsie, myelinizáciu a prepojenie medzi neurónmi (obrázok 4) (Riechter-Rössler, 2007).
Estradiol sa považuje za faktor stimulujúci progenitorové bunky (Carreau, 2003) v hipokampe. Zdá sa však, že nedostatok týchto buniek je základom patogenézy Parkinsonovej choroby a Alzheimerovej choroby. Zdá sa, že tieto ochranné účinky sa vyskytujú stimuláciou typu ER (Shekhar, 2017).
Ďalším mechanizmom neuroprotekcie je ten, prostredníctvom ktorého E2 produkuje mozgovú vazodilatáciu (Shekhar, 2017) (obrázok 5). Proces spätnej väzby medzi gonadotropínmi a estradiolom tiež prebieha v pericerebrálnom tkanive. V hypofýze estradiol blokuje aktivitu gonadotropných buniek hypofýzy (produkujúcich LH a FSH) prostredníctvom ER.
Aj tu vedie nedostatok aromatizácie od testosterónu k estradiolu k zvýšeniu gonadotropínov. Zvýšený LH/FSH preto znamená hypoprodukciu estrogénu, či už všeobecnú alebo lokálnu. Sliznice sú dôležitým cieľovým tkanivom, najmä na úrovni B lymfocytov na tejto úrovni. E2 prednostne stimuluje sekrečnú IgA (Pereţianu, 1996).
Posledné výskumy (Lu, 2019) ukazujú, že pamäť a poznávanie podporuje na neuronálnej úrovni proces lokálnej aromatizácie estradiolu, najčastejšie testosterónu.
Blokovanie aromatizácie pomocou liekov na rakovinu prsníka, ako je anastrozol, výrazne znižuje pamäť. Okrem toho zníženie testosterónu chemickou blokádou semenníkov pri rakovine prostaty vedie k depresii (Patasius, 2019) aj prostredníctvom zníženej neuronálnej aromatizácie na estradiol.
Empirická poloha
Je hypoestrogénia syndrómom, rovnako ako hypotyreóza? Odpoveď je „áno!“ Keď sa objaví pred dosiahnutím veku
50 - 55 rokov, sa nazýva „zlyhanie vaječníkov“ (Výbor pre gynekologickú prax, 2017) a dostáva sa mu adekvátnej liečby. „Konečným“ prejavom syndrómu je v skutočnosti „menopauza“.
Nie je hypotyreóza zvýraznená u starších ľudí „stavom“, ale syndrómom, zatiaľ čo hypoestrogénia (menopauza) sa považuje za „stav“? Niečo nie je v poriadku. Ďalším príkladom je vekový hyposomatotropizmus, ktorý sa považuje za syndróm, nie za „stav“.
Z týchto hľadísk existujú terapie proti starnutiu, pri ktorých sa používajú somatotropné hormóny, hormóny štítnej žľazy a v poslednej dobe aj pohlavné hormóny. Inými slovami, menopauza je prejavom syndrómu, konkrétne hypoestrogenizmu.
Otázka znela a je: „Kedy sa objavuje syndróm nazývaný hypoestrogenizmus?“. Je známe, že hladiny estrogénu s vekom klesajú. Opäť porovnávame s tým, čo sa deje v tele v prípade syndrómu hypotyreózy: predpokladá sa, že ak poklesne FT4 pod 10 pmol/la TSH stúpne nad 4 IU/ml, diagnóza klinickej hypotyreózy je platná; Ak FT4 neklesne pod 10 pmol/l, diagnóza syndrómu je subklinická hypotyreóza.
Je zrejmé, že tieto syndrómy sú skutočne biologické, nie klinické, pretože nemusia existovať príznaky hypotyreózy. Aká je úroveň, na ktorej možno uvažovať o hypoestrogenizme? Je zrejmé, že definujúcim prvkom syndrómu je hladina gonadotropínov, sémanticky korelovaná ako hladina tyreotropného pre hypotyreózu (obrázok 6).
Pomer E2-FSH sa zdá byť mierne odlišný od pomeru medzi FT4 a TSH. Pri hypotyreóze sa prvý TSH zvyšuje, FT4 zostáva normálnym obdobím; fenomén sa nazýva subklinická hypotyreóza. Vzťah E2-FSH je obrátený: FSH sa zvyšuje po tom, čo je E2 zjavne nízka.
Z predchádzajúceho obrázku však vyplýva ďalší jav: pokles je mimoriadne individuálny, a to tak z hľadiska sumy, od ktorej sa odpočítava, ako aj modelu poklesu. Interval medzi poklesom inflexie E2 a nárastom inflácie FSH je asi dva roky (Dennerstein, 2007).
Ak sú LH/FSH zvýšené nad 12 IU/ml, potom je telo v primárnom ovariálnom hypogonadizme (zjavne mimo ovulácie, kde sa zvyšuje LH/FSH). Alebo inými slovami, klinická interpretácia je nasledovná: ak je žene v „premenopauze“ diagnostikovaná hyper-LH-hemia a hyper-FSH-hemia, je hypoestrogénna, aj keď je estradiolemia „normálna“. V spojitosti s terminológiou použitou pre štítnu žľazu, v tomto prípade by sme mali hovoriť o subklinickom hypoestrogenizme!
Poškodenie viacerých orgánov
Syndróm nazývaný „menopauza“ by sa nemal považovať za výsadu maternice, ale mali by sa považovať za klinické prejavy všetkých orgánov považovaných za cieľové pre estrogén v korelácii s biologickou hladinou gonadotropínov.
Utrpenie týchto orgánov spojené s (relatívne) hypoestrogéniou treba uviesť pri syndróme nazývanom „menopauza“. V "premenopauze" je patogénny mechanizmus rovnaký: hypoestrogénia vaječníkov. Čo by nás malo prinútiť podporiť pozíciu patogénnej definície, nie časovej.
V akom okamihu klesá poznanie a pamäť, korelované s hladinou estradiolu, aby bolo možné konštatovať, že tento jav je spojený s menopauzou? Ukázalo sa, že tento jav sa vyskytuje 3-4 roky pred ukončením (pauzou) menštruácie. Kedy začne kosť strácať kostnú hmotu, je to jav, ktorý sa dnes pripisuje zníženému estradiolu?
Ukázalo sa, že tento jav sa vyskytuje asi 2 - 3 roky pred zastavením menštruácie. V akom okamihu začne pokožka dehydratovať a starnúť s hyperpigmentáciou, čo je jav súvisiaci s hypoestrogéniou? Klinický príznak sa objaví 5-6 rokov pred zastavením menštruácie.
V skutočnosti sa všetky príznaky a príznaky menopauzy vyskytujú, keď hladina estradiolu klesne pod inflexný limit (pozri vyššie). Klinická korelácia je platná iba pre E2, nie pre gonadotropy (Dennerstein, 2007). Ale gonadotropíny sú dôležité pri diagnostike syndrómu nazývaného primárny hypoestrogenizmus - napríklad vaječníkov.
Pri empirickom pohľade na problém nakoniec vyvstávajú otázky:
- estrogénová liečba je platná, keď vaječník ukončí svoju estrogénnu aktivitu?
- kedy zacina liecba estrogenom? Čas zavedenia estroterapie možno korelovať s časom, keď sa objavia prvé príznaky hypoestrogenizmu.?
Značky: menopauza postmenopauzálne príznaky estrogén steroidy Testosterón kontroverzná menopauza menštruácia Endokrinológia funkčné rezervy