Viac svetla do tmy duše PZ - Pharmazeutische Zeitung
titul
NOVÉ ANTIDEPRESÍVY
autor: Walter E. Müller, Frankfurt
Depresívne poruchy znamenajú značné utrpenie, aj keď sú mierne až stredne závažné a ešte si nevyžadujú hospitalizáciu na odbornej klinike; pôsobia na pacienta profesionálne i súkromne. Napriek tomu sú v desivej miere nedostatočne liečení. Dôležitými dôvodmi sú iracionálne obavy z antidepresív a objektívne pochopiteľné problémy s toleranciou, najmä pri starších látkach. Aj keď nové antidepresíva nie sú ani zďaleka ideálnymi terapeutickými prostriedkami, uľahčili liečbu a zniesli ju pre pacienta. To platí najmä pre multimorbidných starších ľudí. Namiesto zdržanlivosti dnes platí: ak máte pochybnosti, liečte antidepresíva.
Medzi najčastejšie choroby patria depresívne poruchy rôzneho stupňa závažnosti: postihnutých je až 17 percent dospelých v Nemecku. Chorí často trpia depresívnou náladou, nezáujmom a poruchami riadenia po celé týždne a mesiace). Okrem osobného utrpenia, ktoré má silný vplyv aj na rodinu a priateľov, vedú depresívne choroby k dlhým prestojom, ktoré sú stresujúce pre poistný systém a hospodárstvo (2). Pacienti s depresiou sa tiež považujú za mimoriadne samovražedných; celoživotné riziko samovraždy na zníženie depresívneho ochorenia je viac ako desať percent. Dve tretiny stále alarmujúco vysokej miery samovrážd v Nemecku sa dajú vysledovať až k depresívnym poruchám.
Depresia sa dnes klasifikuje iba podľa frekvencie (prvá alebo opakovaná, rekurentná depresívna epizóda) a závažnosti (tabuľka 1). Predchádzajúca klasifikácia, ktorá bola založená na možných príčinách (endogénna, neurotická, reaktívna depresia), bola pred niekoľkými rokmi opustená desiatym vydaním medzinárodnej klasifikácie chorôb (ICD-10). Závažnosť epizódy je určená počtom hlavných a vedľajších príznakov. Pre diagnózu je dôležité, aby príznaky boli konštantné najmenej niekoľko týždňov a ovplyvňovali dotknutú osobu v jej osobnom alebo profesionálnom prostredí. To znamená, že ani ľahká depresívna porucha nie je poruchou nálady, ale ochorením, ktoré treba brať vážne a často s ním treba zaobchádzať. Pod pojmom dystýmia sa rozumie dlhotrvajúca mierna depresívna porucha bez inak typicky fázovaného priebehu. Mnoho dystýmií zodpovedá predchádzajúcej neurotickej depresii.
Tabuľka 1: Typy a príznaky depresie
Silne depresívna nálada
Nedostatok záujmu a bez radosti
Porucha pohonu Zníženie koncentrácie
Zníženie chuti do jedla Opakujúca sa depresívna epizóda
Musia byť prítomné závažné 2 alebo 3 hlavné príznaky. Musia byť prítomné 2 až 4 príznaky. Dystýmia. Trvanie najmenej dva týždne
Depresia je bežný a potenciálne život ohrozujúci stav, ktorý si vyžaduje liečbu. Podľa posledných hodnotení WHO je depresia štvrtým najdôležitejším ochorením s vysokou úrovňou poškodenia zdravia. Liečba drogami okrem intervencií v oblasti správania zohráva dôležitú úlohu predovšetkým interpersonálna a kognitívna psychoterapia.
Často nedostatočne liečený
Predsudky z nadmernej liečby psychotropnými liekmi, ktoré čítame opakovane, sa vôbec netýkajú bežnej depresie chorôb (2). Mnoho nedávnych štúdií ukázalo, že depresívne poruchy sú znepokojivo nedostatočne liečené. Menej ako tretina pacientov pravdepodobne dostane adekvátnu liečbu. Tento nepriaznivý obraz sa u starších pacientov ešte zhoršuje. Pravdepodobne je tu adekvátne liečených len asi desať percent. Dôvody sú na mnohých úrovniach.
Aj keď rodinný lekár nerozpozná niektoré depresívne poruchy, je to iba časť problému. Oveľa častejšie sú uznávaní, ale považujú sa za vysvetliteľné. To vedie k omylu, že ochorenie nie je potrebné liečiť. Ale ani vysvetliteľná depresia nie je poruchou, ale predstavuje vážne ochorenie, ktoré sa musí v zásade liečiť. To platí aj pre častú depresiu po strate partnera, ktorú už nemožno interpretovať ako smútok, ale aj depresiu v dôsledku vážneho ochorenia a časté depresívne poruchy starších ľudí, ktoré vyvoláva zvyšujúca sa osamelosť. Aj v prípade depresie po závažných somatických ochoreniach, ako je infarkt myokardu, môže mať adekvátna liečba tiež pozitívny vplyv na výsledok organického ochorenia a dokonca aj na riziko opätovného infarktu.
Depresia, bez ohľadu na to, ako je vysvetliteľná, je vždy neprimeranou psychologickou situáciou, ktorá si v zásade vždy vyžaduje terapeutický zásah (2, 6).
Ďalší problém: Mnoho lekárov sa často príliš zdráha predpísať antidepresíva, pretože sa obávajú mnohých vedľajších účinkov, najmä starších tricyklických a tetracyklických látok. Tu sa terapia buď nepodáva vôbec, alebo v nedostatočných dávkach. Z podobných dôvodov mnohí pacienti odmietajú liečbu, niektorí vehementne; Mnohí sa navyše obávajú, že nebudú závislí od antidepresív. Je to o to iracionálnejšie, že benzodiazepíny, na ktorých sa človek skutočne môže stať závislým, sa užívajú s veľkou radosťou a ochotne, zatiaľ čo antidepresíva, ktoré pri depresívnych ochoreniach pomáhajú oveľa lepšie a ktoré rozhodne nie sú návykové, sú odmietané.
Všetky tieto dôvody vedú v konečnom dôsledku k skutočnosti, že veľa pacientov nie je liečených alebo je nedostatočne liečených alebo že látky užívajú iba nepravidelne, ak vôbec. Dodržiavanie antidepresív je príkladne zlé. Je preto nesmierne dôležité mať k dispozícii terapeutické možnosti, ktoré sú lepšie akceptované lekármi aj pacientmi. Aj keď staršie tricyklické a tetracyklické látky nepochybne dobre fungujú s dostatočnými dávkami, existuje množstvo dôvodov, prečo hľadať nové antidepresíva.
Skoré antidepresíva: účinné, ale zle tolerované História antidepresív sa začala písať na začiatku 50. rokov, keď bola zistená antidepresívna účinnosť imipramínu a bola vyvinutá celá rada tricyklických antidepresív na báze imipramínu. V nasledujúcich rokoch boli doplnené niektorými tetracyklickými zlúčeninami, ktoré sú však farmakologicky podobné. Súčasne s imipramínom bol zistený antidepresívny účinok látok inhibujúcich monoaminooxidázu. Pre svoje značné vedľajšie účinky sa tieto inhibítory MAO dnes používajú iba na špeciálne indikácie (atypická depresia a rezistencia rezistentná na liečbu). Oveľa lepšie tolerovaný reverzibilný inhibítor MAO-A moklobemid (8) hrá iba vedľajšiu úlohu kvôli svojej nepresvedčivej antidepresívnej účinnosti.
Problémom starších látok nikdy nebola ich terapeutická účinnosť, čo bolo dobre zdokumentované v mnohých klinických štúdiách. Ich problémom vždy bola zlá znášanlivosť, to znamená vysoký stupeň nežiaducich reakcií na lieky a toxických účinkov. Je preto zrejmé, že existuje značná potreba nových antidepresív. Podrobne sa bude diskutovať o tom, do akej miery veľa nových antidepresív zavedených v posledných rokoch skutočne túto potrebu spĺňa.
Ciele vo vývoji nových účinných látok
Očakávania novej antidepresívnej látky možno stručne zhrnúť: silnejšie a rýchlejšie účinky, menej vedľajších účinkov a nižšia toxicita. V počiatočnej fáze liečby šesť až osem týždňov staršie lieky zvyčajne nedosahujú dostatočne okolo 25 percent pacientov. Preto sú dôležité lieky s vyššou účinnosťou, tj. S vyššou mierou odpovede pri primárnej liečbe. Ďalším terapeutickým problémom je takzvaná účinná latencia; zvyčajne trvá jeden až tri týždne, kým sa dostatočne dosiahne antidepresívna účinnosť pri nepretržitom užívaní lieku. Veľkou výhodou sú látky, ktoré pôsobia rýchlejšie a majú nižšiu účinnú latenciu. Veľmi dôležité sú látky, v ktorých sú značné nežiaduce účinky tricyklických a tetracyklických zlúčenín menej výrazné a ktoré sú menej toxické.
Závažná, zvlášť smrteľná intoxikácia mnohými staršími tricyklickými látkami bola a bohužiaľ nie je nezvyčajná. Je pravda, že niektoré z novších tri- a tetracyklických liekov majú nižší profil toxicity (napríklad mianserín). Akútna toxicita nových látok však musí byť taká nízka, aby samovražda už nebola možná. To má zásadný význam pri liečbe pacientov s depresiou, ktorým samozrejme hrozí značné riziko samovraždy.
Šanca na to, aby sme na základe farmakológie starších antidepresív mohli vyvíjať lepšie tolerované látky, sa zvýšila predovšetkým s vedomím, že mnohé nepriaznivé účinky liečiva možno vysvetliť farmakologickými vlastnosťami, ktoré nie sú potrebné pre účinnosť antidepresív (10, 11).
Akútne účinky spúšťajú adaptívne zmeny Krátko po zavedení imipramínu sa zistilo, že molekulárny mechanizmus účinku je veľmi úzko spojený so synaptickou signálnou transdukciou v centrálnom nervovom systéme (CNS), pri ktorej serotonín a norepinefrín pôsobia ako neurotransmitery. Prakticky všetky tricyklické a tetracyklické zlúčeniny zasahujú do týchto mechanizmov inhibíciou špecifických transportných proteínov v rôznej miere, ktoré sú zodpovedné za spätné vychytávanie dvoch neurotransmiterov v presynaptickom neuróne. IMAO tiež zapadajú do myšlienky, že antidepresíva aspoň spočiatku zvyšujú synaptickú dostupnosť týchto dvoch neurotransmiterov. Tento účinok dosahujú inhibíciou čiastočne intraneuronálne lokalizovaného enzýmu monoaminooxidázy-A (MAO-A).
Oba mechanizmy sú spojené s veľmi rýchlym účinkom, ktorý je na rozdiel od účinnej latencie, javu, že vývoj antidepresívneho účinku na pacienta trvá oveľa dlhšie. Preto boli urobené pokusy nájsť biochemické zmeny v CNS, ktoré idú o niečo lepšie paralelne s týmto oneskoreným účinkom. V posledných rokoch tu bolo možné pozorovať množstvo adaptačných zmien v rôznych mechanizmoch centrálnej neurotransmisie, ktoré je možné demonštrovať na pokusoch na zvieratách po subchronickom podaní antidepresív alebo iných metód liečby biologickej depresie (tabuľka 2). Žiadna z týchto možných zmien, ktorá zaujímavo môže ísť nad rámec primárne ovplyvneného systému neurotransmiterov, nebola doteraz identifikovaná ako jednotný antidepresívny mechanizmus.
Tabuľka 2: Akútne účinky a adaptívne zmeny spôsobené antidepresívami vyvolávajú antidepresívne účinky
Obzvlášť dobre je zdokumentovaná desenzibilizácia ß-receptorov vo frontálnej kôre, ktorá sa prejavuje mnohými, ale nie všetkými, antidepresívami. Do tohto konceptu tiež dobre zapadá extrakt z ľubovníka bodkovaného a dôležitá zložka hyperforín. Je zaujímavé poznamenať, že veľa antidepresív napriek špecifickému ovplyvňovaniu noradrenergnej a/alebo serotonergnej neurotransmisie spúšťa tiež adaptačné zmeny dopaminergnej neurotransmisie (tabuľka 2). Dnes musíme sledovať myšlienku, že tieto adaptívne zmeny sú skôr vyjadrením globálneho adaptačného procesu v CNS ako dôsledkom konkrétnych jednotlivých látok (3, 4, 5).
Ďalšie profily receptorov sú problematické Hlavné problémy starších tricyklických a tetracyklických zlúčenín spočívajú v oblasti tolerancie, vedľajších účinkov a toxicity. Je zaujímavé, že sa toľko nevracajú k mechanizmom účinku relevantným pre antidepresívny účinok, ale dajú sa veľmi odvodiť od farmakologických vlastností, ktoré sú podľa súčasných predstáv pre antidepresívny účinok nadbytočné. Tieto takzvané ďalšie profily receptorov (antagonistické vlastnosti voči mnohým neuroreceptorom) sú príčinou veľkého množstva centrálnych a vegetatívnych nežiaducich účinkov lieku (tabuľka 3). Mnohé (ale nie všetky) staršie látky majú navyše vlastnosti podobné chinidínu; sú teda antiarytmikami triedy 1A.
Zvýšenie alebo zníženie krvného tlaku
Poruchy erekcie a poruchy ejakulácie
Poruchy močenia, retencia moču, serotonínové gastrointestinálne poruchy, nauzea, vracanie