Vrodená hyperplázia nadobličiek s nedostatkom 21-hydroxylázy, vrodená hyperplázia
Aurelia Szekelyová
Klinická definícia
Hyperplázia nadobličiek spôsobená nedostatkom 21-hydroxylázy je zriedkavé vrodené ochorenie prejavujúce sa hyperpláziou nadobličiek v vnútromaternicovom živote v dôsledku nedostatku kortizolu v dôsledku nedostatku enzýmu 21-hydroxylázy súvisiaceho s hyperandrogenizmom.
Frekvencia ochorenia
Závažné prípady sa vyskytujú u 1 z 10 - 14 000 novorodencov. Mierne prípady bez klasických príznakov sú oveľa bežnejšie, 1: 1 000.
Pravdepodobne ide o 9% prípadov hirzutizmu u žien alebo o 6% skorej puberty.
Genetické aspekty
Kortizol je životne dôležitý hormón vylučovaný nadobličkami. Pre biosyntézu kortizolu je potrebných 5 geneticky špecifikovaných enzýmov. Pri absencii alebo narušení funkcie týchto enzýmov v živote maternice dochádza k vrodenej hyperplázii nadobličiek (HAC). Príčinou HAC je v 95% prípadov nedostatok alebo dysfunkcia enzýmu 21-hydroxylázy. Vďaka tomu sa nevytvára dostatok kortizolu. Nedostatok účinku na potlačenie kortizolu na hypofýzu vedie k hypersekrécii ACTH, ktorá následne od intrauterinného života spôsobuje hyperpláziu nadobličiek. Telo kompenzuje syntézu steroidných hormónov inými spôsobmi. Bude sa produkovať prebytok androgénnych hormónov, takže dôjde k charakteristickému hyperandrogenizmu HAC. Vedie k poruchám diferenciácie vonkajších genitálií. Odtiaľ pochádza aj názov adrenogenitálny syndróm (AGS).
Gén zodpovedný za syntézu enzýmu 21-hydroxylázy, CYP-21 B, sa nachádza na krátkom ramene chromozómu 6 v blízkosti komplexu obsahujúceho gény HLA.
Génový prenos je uskutočňovaný autozomálne recesívnym vzorcom.
Rôzne mutácie v géne CYP-21 vedú k poruchám variabilnej intenzity enzýmu 21-hydroxylázy, takže sa vyskytujú formy ochorenia rôznej závažnosti.
Klasifikácia a klinické príznaky
V dôsledku hyperandrogenizmu sa klinické príznaky líšia u detí rôzneho pohlavia.
V závislosti od intenzity hyperandrogenizmu rozlišuje Prader u dievčat 5 foriem:
1. Hypertrofia podnebia
2. Pripojenie sa k veľkým pyskom stydkých pyskov v rôznych stupňoch
3. Zvýšená hypertrofia klitorisu, fúzia veľkých stydkých pyskov a pošvy a močovej trubice tvoria urogenitálny sínus.
4. Peniformný klitoris a veľké stydké pysky napodobňujú miešok, vagína sa otvára do močovej trubice a na spodnej časti klitorisu.
5. Vonkajšie mužské pohlavné orgány, pravdepodobne s hypospádiami, bez semenníkov v miešku.
V závislosti od závažnosti nedostatku hormónov:
• Klasickou formou nedostatku 21-hydroxylázy je forma s čistou virilizáciou. Chlapci sa narodia s makrogenitozómiou, ale s malými semenníkmi. Skorá puberta sa objavuje skoro, s virilizáciou, hrubým hlasom, zvýrazneným vývojom svalov atď.
U dievčat sa ženský pseudohermafroditizmus objavuje už prenatálne, maskulinizované genitálie sa rôznia rôznymi spôsobmi (Praderove formy). Skorá heterosexuálna pseudopuberta sa vyskytuje v ranom veku. Vaječníky polycysticky degenerujú, je tu primárna amenorea, sterilita.
U oboch pohlaví sú príznaky veľmi skorej mužskej puberty, v 2. - 3. roku. Rýchlosť rastu a dozrievania kostí je spočiatku veľmi vysoká, potom sa zastaví a konečným výsledkom je malý vzrast.
• Pri ťažkej forme nedostatku 21-hydroxylázy sa k syndrómu virilizácie pridáva syndróm straty solí v dôsledku zníženej syntézy aldosterónu. Virilizácia je už prenatálne zvýraznená a syndróm straty solí sa pri narodení prejavuje dehydratáciou, hyponatrémiou, hyperkaliémiou, acidózou. Vyskytuje sa akútna nedostatočnosť nadobličiek, ktorá bez liečby môže viesť k smrti.
Stanovenie diagnózy. Diagnostické metódy
Klinická diagnóza (neliečené prípady) - klasická forma čistej virilizácie:
• pri narodení: pseudohermafroditizmus u dievčat a makrogenitozómia u chlapcov.
• vo veku 2-3 rokov: skorá pseudopuberta u chlapcov, skorá heterosexuálna pseudopuberta u dievčat
• okolo 10. roku sa rastové chrupavky zatvoria, deti zostanú v príslušnej výške
• nízke hodnoty kortizolémie, 17 OH-CS
• zvýšené hodnoty ACTH, 17KS, ktoré reagujú na test 2x2 dexametazón
• 17 OH progesterón nad 30 ng \ ml v klasickej forme
Ultrazvuk, rádiografia, CT, MRI, scintigrafia, môžu vizualizovať organické zmeny: nadobličky, pohlavné orgány, kostný vek.
Genetické rady
Gén, ktorý je recesívne autozomálny, zdedil mutovaný gén od každého z rodičov, ktorí sú heterozygotní (pre rovnaký proteín nesú normálny gén a mutovaný gén), ale sú klinicky zdraví. Riziko, že títo rodičia porodia dieťa s rovnakým ochorením, je ¼ a 1/8 pre nich, že majú choré dievča.
V prípade všetkých genetických chorôb, ktoré sa prenášajú podľa autozomálne recesívneho modelu, bude rodinné vyšetrovanie trvať na možnom príbuzenstve rodičov (inbreeding), čo zvyšuje výskyt týchto chorôb.
Detekcia stavu mutantného nosiča u rodičov je možná a je dosiahnutá stimuláciou ACTH. Táto stimulácia zvyšuje hladinu metabolitov kortizolu (17-hydroxy progesterónu). Následne možno mutáciu identifikovať molekulárnym genetickým testovaním.
Prenatálna diagnostika
Prenatálna diagnostika a liečba je zvyčajne indikovaná, keď matka už má dieťa s vrodenou hyperpláziou nadobličiek. Na prevenciu ochorenia u nasledujúceho dieťaťa sa odporúča liečba glukokortikoidmi (dexametazón). Použité prenatálne diagnostické metódy sú:
• Hormonálna analýza plodovej vody pre 17 OH progesterón, testosterón atď. v 16-17 týždni tehotenstva.
• Amniocentéza (15. - 18. týždeň tehotenstva) a HLAa typizácia buniek v choriových klkoch (9. - 11. týždeň tehotenstva). Tieto metódy určujú predpôrodnosť a pohlavie dieťaťa.
• Molekulárne genetické testovanie: stanovenie tých mutácií na chromozóme 6, ktoré vedú k poruchám v syntéze enzýmu 17-hydroxylázy, keď už bola identifikovaná pôvodná mutácia.
Vývoj, prognóza
Líši sa to v závislosti od pohlavia pacienta. U dievčat je v šťastných prípadoch, keď je stanovená prenatálna diagnóza a je zahájená intrauterinná liečba, prognóza priaznivá, k maskulinizačným zmenám vonkajších genitálií nedochádza.
Bez intrauterinnej liečby sa dievčatá narodia s rôznym stupňom intersexuality, čo môže byť indikované chirurgickým zákrokom.
Možnosti liečby, starostlivosti a následných opatrení
Liečba je možná a indikovaná od narodenia. Kortizón acetát alebo hydrokortizón sa podáva v 2 - 3 dávkach denne. V prípadoch straty solí je pridružený florokortizón. Presné dávky a ich modifikácia v priebehu času sa stanovujú podľa hormonálnych dávok sérového progesterónu-17OH a tehotného moči v moči, aby sa zaistilo lineárne zvýšenie zodpovedajúce veku.
Dievčatá môžu potrebovať korekciu pomocou plastickej chirurgie.
Prenatálna liečba
Liečba sa má začať pred 17. týždňom tehotenstva, ideálne v 5. - 7. týždni, s minimálnymi požadovanými dávkami. Ak matka trpí HAC a je liečená, požadované dávky sa upravia podľa klinickej formy ochorenia.
Ak je plod ženského pohlavia, v liečbe sa pokračuje až do molekulárneho testovania. Ak nie je ovplyvnený plod, liečba sa preruší, ale pokračuje, ak sa diagnóza potvrdí molekulárne.
Intrauterinná diagnostika a liečba predstavuje riziko pre plod a matku, od straty tehotenstva až po vedľajšie účinky kortikosteroidov.
Každodenný život
U oboch pohlaví liečba zahájená po narodení zabráni následným zmenám: skorej pseudopuberty, nízkej postavy atď. Pacienti môžu viesť normálny život, môžu sa harmonicky rozvíjať, ak budú pokračovať v liečbe. V ľahších prípadoch môžu chlapci dokonca ukončiť liečbu po puberte. Závažné prípady so stratou solí, ktoré môžu viesť bez liečby k smrti, môžu mať normálny život za predpokladu dennej náhrady hormónov.