Vrodené metabolické choroby Dlhodobá štúdia dokazuje užitočnosť skríningu novorodencov
Bцrdlein, Ingeborg
Včasná identifikácia a adekvátna liečba dáva postihnutým deťom šancu na normálny fyzický a duševný vývoj. Alternatívou ku genetickej diagnostike je biochemický test na cystickú fibrózu.
Do roku 1999 bolo možné včas rozpoznať iba tri vrodené metabolické poruchy: fenylketonúriu, nedostatok biotinidázy a galaktozémiu. Medzitým sa počet možných testovacích vyšetrení zvýšil na približne 40. V rámci „rozšíreného skríningu novorodencov“ od roku 2005 sa tandemová hmotnostná spektroskopia používa na zaznamenanie dvanástich metabolických chorôb a dvoch endokrinologických dedičných chorôb (pozri tiež: Dtsch Дrztebl 2011; 108 [1–2]: 11–22), ktoré sa vyskytujú bez liečby v prvých týždňoch života. viesť k závažným metabolickým poruchám s encefalopatiou a kómou.
Tandemová hmotnostná spektrometria umožňuje identifikovať poruchy metabolizmu aminokyselín, metabolizmu organických kyselín a odbúravania mastných kyselín jedinou operáciou zo vzorky krvi, ktorá sa zvyčajne odoberá druhý deň života. Tento skríning je od roku 2005 štandardným prínosom zdravotných poisťovní. Zlepšilo však toto opatrenie vývoj postihnutých detí, dalo by sa v skutočnosti vyhnúť fyzickému a/alebo mentálnemu postihnutiu? Vďaka dlhodobej štúdii v Centre pre detskú a dorastovú medicínu na univerzite v Heidelbergu sú teraz po celom svete po prvýkrát k dispozícii platné výsledky týkajúce sa fyzického a duševného vývoja detí s vrodenými metabolickými poruchami.
Ako povedal prof. Dr. med. Georg Friedrich Hoffmann nedávno v Heidelbergu uviedol, že krv viac ako jedného milióna dojčiat bola vyšetrená v rokoch 1999 až 2009 v Juhozápadnej skríningovej asociácii (so spolkovými krajinami Bádensko-Württembersko, Porýnie-Falcko a Sársko). Týmto spôsobom bolo možné predsyptomaticky identifikovať 345 detí. To zodpovedá prevalencii takmer 1: 3 000. Deti boli pravidelne kontrolované na príznaky, vzplanutia, rast a intelektuálny vývoj. Výsledok: 80 percent detí bolo vo veku tri a pol roka fyzicky zdravých a 92 percent malo normálnu inteligenciu (IQ nad 85).
Ako príklad uviedol Hoffmann ochorenie z nedostatku MCAD (acyl koenzým A dehydrogenáza so stredným reťazcom). Deti s touto poruchou oxidácie mastných kyselín sú v novorodeneckom období zvyčajne klinicky nenápadné. Avšak v stresových situáciách, ako sú infekcie, očkovanie alebo hnačkové choroby u batoliat a batoliat, vedie odmietanie stravovania k hypoketotickej hypoglykémii.
Štvrtina detí na to zomrie, tretina prežije s vážnym neurologickým poškodením. Ak je známa chyba enzýmu, je potrebné len zabezpečiť, aby tieto deti v prípade choroby prijímali dostatok sacharidov - ak je to potrebné, podajte ho intravenózne, zdôrazňuje Hoffmann.
Ak sa kyselina glutarová nelieči, má vážne následky
V Heidelbergovej štúdii bolo 91 percent detí, ktorým bol diagnostikovaný nedostatok MCAD (n = 32) na začiatku novorodeneckého skríningu, úplne normálne v priemernom veku 3,5 roka a 97 percent (n = 31) bolo v norme inteligentný.
Deti s fenylketonúriou (PKU) mali normálny fyzický vývoj v 86 percentách prípadov (n = 50) a normálny mentálny vývoj v 92 percentách (n = 49).
Ďalším príkladom účinnosti skríningu je veľmi zriedkavá, ale dramatická acidóza glutarová typu I (GA I). Toto metabolické ochorenie s prevalenciou 1: 100 000 je charakterizované poruchou glutarátdehydrogenázy. To vedie k akumulácii kyseliny glutárovej a kyseliny 3-hydroxyglutarovej v dôsledku zhoršeného rozkladu aminokyselín lyzínu a tryptofánu. Spočiatku neexistujú žiadne špecifické príznaky.
V priebehu toho dôjde u väčšiny detí k oneskoreniu vo vývoji. Napríklad do tretieho roku života môžu napríklad banálne horúčkovité infekcie viesť k encefalopatickej kríze s najťažšími dystonickými poruchami pohybu a intelektuálnym postihnutím.
Ak sa zaháji vhodná preventívna liečba presymptomatickou diagnózou, ako je diéta so zníženým obsahom lyzínu, substitúcia L-karnitínu a dokonca aj pri bežných infekciách intenzívna ústavná liečba intravenóznym podaním glukózy a L-karnitínu, ako aj intenzívna urgentná liečba horúčkovitých infekcií, môže to byť dramatické. Následkom sa zabráni.
Podľa prospektívnej štúdie Kцlkera a kol. (2007) dokázali skríningom novorodencov zabrániť encefalopatickým krízam u 38 postihnutých detí (89 percent). Postinfekčný dystonický syndróm sa vyskytol iba v jednom z 13 prípadov. Bez týchto opatrení polovica detí zomiera na svoje dedičstvo; podľa tejto štúdie bol iba jeden z desiatich prípadov vyšetrovaných detí smrteľný.
Biochemický test s vysokou citlivosťou a špecifickosťou
Skríningový test na cystickú fibrózu (cystickú fibrózu) vyvinutý v Detskej fakultnej nemocnici je podľa výsledkov štúdie citlivejší ako genetický test používaný v zahraničí, ktorý zaznamenáva mutácie v géne CFTR (Cystis Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Proces biochemického skríningu sa kontroloval v štúdii s približne 100 000 novorodencami: Ak sa zvýšila koncentrácia imunoreaktívneho trypsínu v krvi (nad 99. percentil), ako druhý test sa stanovil proteín spojený s pankreasom.
Citlivosť bola 92,8 percenta v porovnaní so 71,4 percentami pri genetickom teste. Špecifickosť bola v obidvoch prípadoch 99,9 percenta. „U 19 z testovaných detí bola cystická fibróza diagnostikovaná skoro,“ hovorí vedúci Centra pre cystickú fibrózu v Heidelbergu prof. Dr. med. Marcus Mall.
Zatiaľ čo sa v USA, Veľkej Británii, Francúzsku a Austrálii vykonáva skríning cystickej fibrózy na báze génov, nemecký zákon o genetickej diagnostike to umožňuje iba za prísnych podmienok. Kvôli vysokej citlivosti biochemického testu sa Hoffmann zasadzuje o jeho pravidelné zavedenie na skríning cystickej fibrózy v Nemecku. To by malo zmysel aj vzhľadom na vznikajúce koncepty preventívnej liečby.
Ak je cystická fibróza diagnostikovaná v počiatočnom štádiu, vhodné symptomatické terapie, ako je podávanie pankreatických enzýmov, substitúcia vitamínov, včasná expektorančná inhalačná liečba a v prípade potreby antibiotiká vedú k lepšiemu rastu detí, menšiemu poškodeniu pľúc a dlhšiemu životu.
Kauzálna terapia na prevenciu následného poškodenia CF zatiaľ nie je k dispozícii. Úspešné experimenty na zvieratách vedcov z Heidelbergu však naznačujú možnosť preventívnej inhalačnej liečby účinnou látkou amiloridom. Účinná látka je schopná inhibovať hyperaktívne sodíkové kanály, ktoré sú spúšťané zvýšenou absorpciou solí a vody v slizniciach. To zabránilo pneumónii u myší s cystickou fibrózou.
Pulzná oxymetria je na skríning vhodná iba čiastočne
Čoraz väčší počet nemeckých pôrodníc používa pulznú oxymetriu na včasné odhalenie srdcových chýb. Britská štúdia v časopise Lancet (2011; doi: 10.1016/S0140- 6736 [11] 60753-8) ukazuje, že pulzná oxymetria môže doplniť predchádzajúci skríning. Citlivosť je však nízka. Aj spolu s ďalšími opatreniami včasného odhalenia je srdcovou chybou rozpoznané iba asi každé druhé dieťa.
Hodnotenie zdravotníckej technológie Britského národného inštitútu pre výskum zdravia uskutočnilo štúdiu na 20 055 novorodencoch na pravej ruke a pravej nohe s cieľom zistiť, či má celoštátny skríning zmysel. Nasýtenie kyslíkom pod 95 percent alebo rozdiel medzi týmito dvoma hodnotami o viac ako dve percentá viedli ku klinickému vyšetreniu. Ako uvádza Andrew Ewer z University of Birmingham, 53 detí sa narodilo s vážnou srdcovou chybou (prevalencia 2,6/1 000 živo narodených detí), ktorá by v prípade neliečenia viedla k úmrtiu počas prvých dvanástich mesiacov života. Z 53 detí však bolo pomocou pulzného oximetrického skríningu rozpoznaných iba 26 (skutočne pozitívnych). Zvyšných 27 detí (falošne negatívnych) bolo objavených až neskôr. U 169 detí spustila pulzná oxymetria poplach, ktorý bolo možné vyčistiť neskoršími vyšetreniami (falošne pozitívne). U 19 833 detí sa pomocou skríningu zistilo, že deti nemali vážnu srdcovú chybu (správne negatívne). Pulzná oxymetria preto nie je veľmi spoľahlivá (citlivosť: 49,6%, špecificita: 99,16%).
Napriek všetkým, len nie ideálnym výsledkom, bude ako skríning pravdepodobne prevládať lacná metóda. Redaktori William Mahle (Emory University, Atlanta) a Robert Koppel (Cohen Children's Medical Center, New York) však odporúčajú venovať pozornosť ďalším záťažiam, ktoré vyplývajú z falošne pozitívnych výsledkov. Zatiaľ čo pulznú oximetriu môže vykonávať lacno a technický asistent, echokardiografia si vždy vyžaduje odborníka. Rudiger Meyer