Willebrandova choroba
V roku 1926 Erik von Willebrand prvýkrát hlásil rodine pri pobreží Fínska autozomálne zdedený patologický stav s mukokutánnym krvácaním. Choroba dostala meno von Willebrand. Tento stav je bežný, dedičný, geneticky a klinicky heterogénny a vyznačuje sa krvácaním spôsobeným nedostatkom von Willebrandovho faktora. Následne sa primárna hemostáza zmení v dôsledku abnormálnej interakcie medzi krvnými doštičkami a cievnou stenou.
Von Willebrandov faktor je multimérny glykoproteín, ktorý cirkuluje v krvnej plazme v koncentráciách 10 mg/ml. V reakcii na množstvo podnetov sa von Willebrandov faktor uvoľňuje z granúl na ukladanie krvných doštičiek a endotelových buniek. Pri hemostáze hrá dve hlavné úlohy. Prvý sprostredkováva adhéziu krvných doštičiek v mieste poškodenia cievnej steny a druhý viaže a stabilizuje prokoagulačný proteín faktor VIII.
Von Willebrandova choroba sa delí na tri kategórie: čiastočný kvantitatívny nedostatok typu I, kvalitatívny nedostatok typu II a celkový nedostatok typu III. Typ II je rozdelený do 4 variantov: IIA, IIB, IIN, IIM v závislosti od charakteristík nefunkčného von Willebrandovho faktora. Tieto kategórie zodpovedajú odlišným molekulárnym mechanizmom, pričom zodpovedajú terapeutické režimy a klinický obraz.
Pre postihnutých jedincov je von Willebrandova choroba mierna, dobre kontrolovaná porucha krvácania klinicky závažné krvácanie sa vyskytuje v prípade traumy alebo chirurgického zákroku. U členov tej istej rodiny však existuje variabilita prejavov. U ľudí s typom II alebo III môžu byť epizódy krvácania závažné a potenciálne život ohrozujúce. U ľudí s typom III, ktorí majú nízky von Willebrandov faktor, sa vyvinie artropatia. Chorobnosť a úmrtnosť na toto ochorenie sa líšia. Väčšina detí s von Willebrandovou chorobou je bez príznakov. Niektorí prítomní slizničné krvácanie: epistaxa a podliatiny. Menorágia je častá u žien s von Willebrandovou chorobou. Vyskytuje sa u viac ako 50% žien s von Willebrandovou chorobou a môže to byť jediný klinický prejav choroby. Typ III sa môže zriedka prejaviť silné krvácanie podobné hemofílii: hemartróza, intramuskulárne krvácanie.
Drobné problémy s krvácaním u pacientov s von Willebrandovou chorobou, ako napríklad epistaxa alebo podliatiny, si nevyžadujú osobitnú liečbu. Na závažnejšie krvácanie sú dostupné lieky, ktoré zvyšujú hladinu von Willebrandovho faktora a obmedzujú krvácanie. Cieľom liečby je napraviť defekty adhézie krvných doštičiek a zrážania krvi zvýšením von Willebrandovho faktora a faktora VIII. Desmopresima sa stala hlavným prostriedkom pre pacientov s miernym ochorením. Pri vhodných dávkach zvyšuje von Willebrandov faktor 2-5 krát. Desmopresín sa môže použiť na opravu krvácavých komplikácií a na prípravu pacienta na operáciu.
Pre pacientov, ktorí nereagujú na desmopresín, a pre pacientov s typom 2B a 3 ochorenia Podávajú sa koncentrované deriváty plazmatického faktora VIII obsahujúce von Willebrandov faktor. Kyselina aminokaprónová je vhodný na inhibíciu fibrinolýzy, vhodný na krvácanie zo sliznice. Pacienti s von Willebrandovou chorobou majú tendenciu k podliatinám a spontánnemu krvácaniu, ktoré pretrváva po celý život.
Patogenéza choroby
Homeostáza Von Willebrandovho faktora.
Von Willebrandov faktor je multimérny glykoproteín, ktorý cirkuluje v krvnej plazme v koncentráciách 10 mg/ml. V reakcii na množstvo podnetov sa von Willebrandov faktor uvoľňuje z granúl na ukladanie krvných doštičiek a endotelových buniek. Pri hemostáze hrá dve hlavné úlohy. Prvý sprostredkováva adhéziu krvných doštičiek v mieste poškodenia cievnej steny a druhý viaže a stabilizuje prokoagulačný proteín faktor VIII.
Existuje tiež získaná forma von Willebrandovej choroby. Spustia to nasledujúce podmienky:
- Wilmsove nádory, vrodené srdcové choroby
- systémový lupus erythematosus, angiodysplázia
- epileptické stavy liečené kyselinou valproovou
- hypotyreóza.
Známky, príznaky, diagnóza
Pre postihnutých jedincov je von Willebrandova choroba mierne, dobre kontrolované krvácavé ochorenie, pri ktorom dôjde ku klinicky závažnému krvácaniu v prípade úrazu alebo chirurgického zákroku. U členov tej istej rodiny však existuje variabilita prejavov. U ľudí s epizódy krvácania typu II alebo III môžu byť závažné a potenciálne život ohrozujúce. U ľudí s typom III, ktorí majú nízky von Willebrandov faktor, sa vyvinie artropatia. Chorobnosť a úmrtnosť na toto ochorenie sa líšia.
Medzi najčastejšie príznaky patrí epistaxa, podliatiny na koži a hematómy. Časté je predĺžené krvácanie z rán, ústnej dutiny a menorágie. Gastrointestinálne krvácanie je zriedkavé. Spoločným a nešpecifickým príznakom je modriny. Závažné krvácanie po operácii je neobvyklé, ale neskoré krvácanie sa môže vyskytnúť niekoľko týždňov po operácii. Masívne krvácanie je bežné po extrakcii zuba alebo inom orálnom zákroku, ako je tonzilektómia alebo adenoidektómia.
Po požití aspirínu sa hemoragické príznaky často zhoršujú a zmierňujú sa používaním perorálnych kontraceptív.. História by mala objasniť, či existujú ďalší členovia rodiny s takýmito príznakmi.
Väčšina detí s von Willebrandovou chorobou je bez príznakov. Niektoré majú slizničné krvácanie: epistaxa a podliatiny. Menorágia je častá u žien s von Willebrandovou chorobou. Vyskytuje sa u viac ako 50% žien s von Willebrandovou chorobou a môže to byť jediný klinický prejav choroby. Typ III sa môže zriedka prejaviť závažným krvácaním podobným hemofílii: hemartróza, intramuskulárne krvácanie.
Laboratórne štúdie:
- kompletný krvný obraz s počtom krvných doštičiek, ktorý by mal byť normálny u pacientov s von Willebrandovou chorobou, s výnimkou pacientov s typom IIB
- doba krvácania sa predlžuje u pacientov s ochorením typu IIA, IIB, IIM a III
- Protrombínový čas je pri von Willebrandovej chorobe normálny
- čas čiastočne aktivovaného tromboplastínu je normálny, predlžuje sa u pacientov s IIN typu
- hodnotí sa hladina von Willebrandovho faktora, aktivita faktora VIII, aktivita von Willebrandovho faktora
- meria sa stupeň agregácie krvných doštičiek, kvalitatívne sa skúma von Willebrandov faktor
- stanovenie krvnej skupiny, skupina O má najnižšiu hladinu von Willebrandovho faktora
- ELISA meria množstvo antigénu von Willebrandovho faktora v plazme
- stanovenie podtypu choroby sa vykonáva plazmovou elektroforézou, multimérnou analýzou
- genetická analýza.
Odlišná diagnóza je spôsobená nasledujúcimi stavmi: Bernard-Soulierov syndróm, hemofília A a B, hemofília C, ochorenie krvných doštičiek, Glanzmanova trombasténia, dlhodobá liečba aspirínom, nedostatok faktora XI, von Willebrandova choroba.
Liečba
Drobné problémy s krvácaním u pacientov s von Willebrandovou chorobou, ako napríklad epistaxa alebo podliatiny, si nevyžadujú osobitnú liečbu. Na závažnejšie krvácanie sú dostupné lieky, ktoré zvyšujú hladinu von Willebrandovho faktora a obmedzujú krvácanie. Cieľom liečby je napraviť defekty adhézie krvných doštičiek a zrážania krvi zvýšením von Willebrandovho faktora a faktora VIII.
Existujú dva hlavné terapeutické režimy na liečbu pacientov s von Willebrandovou chorobou: desmopresín a transfúzia krvi.
desmopresín.
Je to syntetický analóg antidiuretického hormónu. Považuje sa za hlavnú liečbu krvácania u ľudí s miernou von Willebrandovou chorobou. Funguje tak, že uvoľňuje faktor z endotelových ložísk. Môže sa podať intravenózne, intranazálne alebo subkutánne. Dávka na hemostázu je 15-násobok dávky na liečbu pacientov s diabetes insipidus. Desmopressima sa stala hlavným prostriedkom pre pacientov s miernym ochorením. Pri vhodných dávkach zvyšuje von Willebrandov faktor 2-5 krát. Desmopresín sa môže použiť na opravu krvácavých komplikácií a na prípravu pacienta na operáciu.
Plazmové výrobky.
U pacientov, ktorí nereagujú na desmopresín, a u pacientov s typom 2B a 3 choroby sa podáva Koncentrované deriváty plazmatického faktora VIII obsahujúce von Willebrandov faktor. Obsahujú vysokomolekulárne koncentráty von Willebrandovho faktora VIII. CrioprecipitatuObsahuje multimérny von Willebrandov faktor, obavy z prenosu vírusových infekcií si však vynútili zavedenie a použitie inaktivačných procesov. Transfúzia doštičiek je užitočná u pacientov s ochorením typu III, ktorí nereagujú na kryoprecipitát alebo na koncentráty von Willebrandovho faktora.
Kyselina aminokaprónová je vhodný na inhibíciu fibrinolýzy, vhodný na krvácanie zo sliznice. Inhibuje fibrinolýzu inhibíciou aktivátorov plazminogénu a v menšej miere plazmínovou aktivitou. Hlavným problémom terapie je, že tromby, ktoré sa pri liečbe tvoria, nie sú lýzované a ich účinnosť je neistá. Používa sa na prevenciu recidívy subarachnoidálneho krvácania. Je užitočný pri krvácaní zo slizníc.
estrogén môžu byť užitočné pri znižovaní menorágie. Aj pri ochorení typu III, pri ktorom hladiny von Willebrandovho faktora chýbajú, môžu sprostredkovať zmeny v endometriu, ktoré znižujú závažnosť krvácania.
Pacienti s von Willebrandovou chorobou majú tendenciu k podliatinám a spontánnemu krvácaniu, ktoré pretrváva po celý život.
prevencia.
Pacienti by sa mali vyhýbať liekom, ktoré majú protidoštičkové účinky. Aspirín a výrobky obsahujúce kyselinu acetylsalicylovú, ibuprofén a ďalšie nesteroidné protizápalové lieky sú ireverzibilné inhibítory cyklooxygenázy a môžu spôsobiť črevné krvácanie.. Riziko krvácavých účinkov týchto liekov by sa malo hodnotiť podľa závažnosti ochorenia.
Medzi lieky, ktoré spôsobujú krvácanie, patria:
- etanol, aspirín, ibuprofén, antihistaminiká, naproxén
- protidoštičkové látky: dipyridamol, tiklopidín
- antimikrobiálne látky: vysoké dávky penicilínov, cefalosporíny, nitrofurantoín
- Kardiovaskulárne látky: propranolol, furosemid, blokátory kalciových kanálov, chinidín
- kofeín, tricyklické antidepresíva, valproát, heparín.