Z Katedry genetiky človeka na univerzite v Ruhr Bochum riaditeľ Prof

Z katedry genetiky človeka na univerzite v Ruhr Bochum riaditeľ: prof. Dr. med. J.T. Epplen Hodnotenie humánneho genetického poradenstva pre ľudí trpiacich HNPCC a ľudí v ohrození Úvodná dizertačná práca na získanie doktorandského titulu v odbore medicína na vysokej lekárskej fakulte Porúrovej univerzity v Bochume, ktorú predložil Andrej Generalow z Donecka 2005.

genetiky

Dekan: Prednášajúci: Spolurečník: Prof. Dr. med. G. Muhr prof. Dr. J. T. Epplen prof. Dr. rer. nat. B. Eiben Deň ústnej skúšky: 25.10.2005

Obsah Strana 1. Úvod 4 1.1. Kolorektálny karcinóm a HNPCC 4 1.1.1. Epidemiológia a incidencia 4 1.1.2. HNPCC: História objavu 5 1.1.3. HNPCC: Molekulárne genetické základy 5 1.1.4. HNPCC: klinické príznaky 6 1.2. Skríning a rodinné riziko 7 1.2.1. Amsterdamské kritériá 7 1.2.2. Kritériá Bethesda 8 1.2.3. Stratégie na objasnenie HNPCC 8 1.3. Genetické poradenstvo pre HNPCC a spektrum molekulárnej genetickej diagnostiky 9 1.4. Odporúčané preventívne lekárske prehliadky 12 1.5. Otázky 13 2. Materiál a metódy 15 2.1. Študijná skupina a proces pohovoru 15 2.2. Metodika 15 2.2.1. Štandardizovaný dotazník 15 2.2.2. Použité štatistické testovacie postupy 17 2.2.3. Štatistické vyhodnotenie 17 3. Výsledky 19 3.1. Sociodemografické údaje a kritériá rodokmeňa 19 3.2. Posúdenie situácie v oblasti poradenstva (otázka 1; otázky 8-10) 20 3.3. Rozhodnutie pre alebo proti genetickému testovaniu (otázka 2) 22 3.3.1. Vplyv testovacieho vnímania skupinami v sociálnom prostredí (otázky 12 - 17) 22 3.3.2. Ovplyvnenie vnímania testu osobami z lekárskeho prostredia (otázky 18 - 26) 25 1

3.3.3. Individuálne hodnotenie rizika (otázky 27 a 29) 26 3.3.4. Možné účinky genetických testov (otázky 53 - 67) 28 3.3.5. Dôvody genetického testu alebo proti nemu (otázky 68 - 73) 31 3.3.6. Poskytovanie informácií v rámci rodiny (otázky 74 - 79) 33 3.4. Preventívne správanie po genetickom poradenstve (otázka 3) 33 3.4.1. Používanie kolonoskopie a pravidelnosť pred a po genetickom poradenstve (otázky 30-39) 33 3.4.2. Využitie a pravidelnosť gastroskopie pred a po genetickom poradenstve (otázky 40 - 42) 37 3.4.3. Používanie a pravidelnosť gynekologickej starostlivosti 38 3.4.4. Používanie a pravidelnosť cytológie moču a brušnej sonografie (otázky 48 - 52) 39 4. Diskusia 42 4.1. Diskusia o metodickom výskume 42 4.2. Posúdenie situácie v interdisciplinárnom poradenstve (otázka 1) 42 4.3. Rozhodnutie pre alebo proti genetickému testu (otázka 2) 43 4.4. Preventívne správanie po genetickom poradenstve (otázka 3) 48 5. Zhrnutie 51 Literatúra 53 Príloha 59 Poďakovanie 67 CV 68 2

Zoznam použitých skratiek Obr. CFS df DNA a kol. FAP Obrázok Syndróm rakoviny s rakovinou/Syndróm rodiny s rakovinou stupne voľnosti/Kyselina desoxyribonukleová/Kyselina desoxyribonukleová et alii/a iná familiárna adenomatózna polypóza/familiárna adenomatózna polypóza HNPCC Dedičná nepolypózna rakovina hrubého čreva/dedičná nepolypóza MSHinomal. MLHarz MSHinomal., MIN N stredná/stredná hodnota mikronukleárneho ľavého histonického hormónu stimulujúceho melanocyty Mikro satelitná nestabilita/nestabilita mikrosatelitu počet/počet% percent P SD Sig. Tab. Pravdepodobnosť/pravdepodobnosť štandardná odchýlka/významnosť štandardnej odchýlky

Úvod 1.2.2. Kritériá Bethesda Nie všetky rodiny HNPCC možno identifikovať podľa prísnych amsterdamských kritérií. Široké spektrum umiestnení orgánov, malé rodiny a nedostatok vedomostí o príčinách úmrtia blízkych členov rodiny sú faktory, ktoré sťažujú identifikáciu rodín HNPCC, a to aj pri veľmi opatrnej anamnéze [58]. Skupina ľudí, ktorá - aj keď nie sú splnené kritériá Amsterdam I alebo Amsterdam II - mohli mať syndróm HNPCC, je určená Bethesdovými kritériami uvedenými nižšie (musí byť splnené najmenej jedno kritérium): - Ľudia s rakovinou v Rodiny, ktoré spĺňajú amsterdamské kritériá; - osoby s 2 synchrónnymi alebo metachronickými karcinómami hrubého čreva/konečníka alebo s nádorovými ochoreniami spojenými s HNPCC; - dvaja postihnutí členovia rodiny, primárne súvisiaci s karcinómom hrubého čreva/konečníka a/alebo s nádorovým ochorením spojeným s HNPCC (60-ročný Obr. 2 Vek osôb hľadajúcich radu 70 60 frekvencia 50 40 30 20 10 0 osamelí manželia rozvedení žijúci oddelene 19

Výsledky Otázka, ako sa tí, ktorí hľadali radu, cítili sedieť pri troch poradcoch z rôznych skupín profesionálnych lekárov (otázka 9), dostali priemerne 7,8 (s poradovou stupnicou od 1 = nepríjemná do 10 = veľmi príjemná). Štandardná odchýlka tu bola 2,3. Tab. 4 Senzácia poradenskej situácie (otázka 9) Odhadované hodnoty Absolútna frekvencia [n] Relatívna frekvencia [%] 1 1 1,3 2 2 2,6 3 2 2,6 5 10 12,8 6 5 6,4 7 10 12, 8 8 12 15,4 9 8 10,3 10 28 35,9 Spolu 78 100,0 Otázka 10 sa týkala posúdenia toho, ako pochopiteľne obsah konzultant prezentoval. Toto bolo hodnotené priemerom 9 (s ordinálnou stupnicou od 1 = nepochopiteľné do 10 = veľmi zrozumiteľné). Štandardná odchýlka bola 1,3. Tab. 5 Zrozumiteľnosť faktov (otázka 10) Odhadované hodnoty Absolútna frekvencia [n] Relatívna frekvencia [%] 3 1 1,3 6 2 2,6 7 3 3,8 8 22 28,2 9 8 10,3 10 42 53, 8 Spolu 78 100,0 21

3.3. Rozhodnutie pre alebo proti genetickému testovaniu (otázka 2) Výsledky 3.3.1. Vplyv vnímania testov skupinami v sociálnom prostredí (otázky 12 - 17) V otázke 2 sa skúmal možný vplyv na rozhodnutie tých, ktorí hľadajú radu pre alebo proti vnímaniu genetických testov ľuďmi v sociálnom prostredí. Otázky 12 - 14 by mali určiť, do akej miery bolo toto rozhodnutie ovplyvnené členmi rodiny (deťmi, manželom/manželkou atď.). Boli zohľadnení aj priatelia a známi (otázka 15), ako aj kontakty na lekárov (otázky 16 a 17). Dotazovaní boli požiadaní, aby na odhadnutie vplyvu na svoje rozhodnutie o teste použili poradovú stupnicu odstupňovanú od 1 (minimálne) do 10 (maximálna). Pri všetkých otázkach stála hodnota 1 neovplyvnená vôbec a 10 veľmi silne ovplyvnená. V prvom kroku boli deskriptívne vyhodnotené a graficky znázornené priemerné hodnoty odhadovaných hodnôt pre skupinu testovaných vnímateľov, ako aj pre skupinu odmietačov testov (pozri obr. 4-5). Konzultant v rozhovore Dohliadajúci lekár Priatelia/známi Príbuzní Deti Manželia 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Hodnotenie na ordinálnej škále Obr. 4 Priemerné hodnoty vplyvu na odmietačov testu 22

Výsledky Konzultant v rozhovore Dozorujúci lekár Priatelia/známi Príbuzní Deti Manželia 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Hodnotenie na radovej stupnici Obr. 5 Priemerné hodnoty vplyvu na testované osoby V obidvoch skupinách sú priemerné hodnoty nad 3 pre ovplyvňujúce osoby manžel, deti, poradcovia v rozhovore, na rozdiel od kategórie príbuzní/priatelia (priemerná hodnota menej ako 2). Jasný rozdiel medzi týmito dvoma skupinami možno vidieť v hodnotení vplyvu ošetrujúcim lekárom: v skupine testujúcich perceptorov bol vplyv hodnotený silnejšie ako v skupine odmietajúcich testov. V ďalšom kroku štatistickej analýzy sa na kontrolu korelácie so skutočným vnímaním genetických testov (premenná 90) použil Mann-Whitneyov test (tabuľka 6). Tab. 6 Test významnosti (Mann-Whitneyov test) na ovplyvnenie vnímateľov testu (otázky 12 - 17; * s, 050) Otázky Asymptotický sig. [P] Vplyv manžela/manželky (otázka 12) 0,549 Vplyv detí (otázka 13) 0,651 Vplyv príbuzných (otázka 14) 0,432 Vplyv priateľov/známych (otázka 15) 0,031 * Vplyv ošetrujúceho lekára (otázka 16) 0,807 Vplyv poradcov v rozhovore (otázka 17) 0,210 23