Základný výskum genetických mechanizmov starnutia odhalil PZ - Pharmazeutische Zeitung
| Theo Dingermann |
| 17.10.2019 8:00 hod. |
Červ Caenorhabditis elegans je modelový organizmus, ktorý široko využívajú starnúci vedci./Foto: Steven Gschmeissner/Science Photo Library
To, čo sa na prvý pohľad javí ako jednoduché, sa neskôr môže ukázať ako veľmi zložité. Táto skúsenosť sa získala aj pri výskume veku. Keď sa v 90. rokoch uskutočnilo úžasné pozorovanie, že mutácia v jednom géne Caenorhabditis elegans mala za následok zdvojnásobenie životnosti tohto červa, bola eufória spočiatku veľká. Bolo to však takmer pred 30 rokmi a medzitým sme si museli uvedomiť, že možná manipulácia so starnutím je pravdepodobne oveľa komplikovanejšia ako ovplyvňovanie jedného génu. V súčasnosti sa pripravuje celá škála látok s rôznymi cieľmi.
To, čo teraz zistili vedci z biologického laboratória Mount Desert Island v Salisbury Cove, USA, USA, súbor pravidiel značne komplikuje. Možno je to však práve preto, prečo sa o zisteniach hovorí ako o „pláne skríningu nových, konkrétnejších liekov“, ktorý by mohol predĺžiť dĺžku zdravého života.
Regulácia na post-transkripčnej úrovni
Vedci Jarod Rollins a Aric Rogers, ktorí publikovali prácu s názvom „Diétne obmedzenie indukujúce post-transkripčnú reguláciu génov dlhovekosti“ spolu s kolegami v časopise „Life Science Alliance“, sa primárne venujú javom, ktoré sa vyskytujú post-transkripčne a často zanedbávané pri zvažovaní zložitých regulačných mechanizmov. Tieto látky hrajú rozhodujúcu úlohu pri zabezpečovaní toho, aby organizmus zostal funkčný aj počas fázy hladu.
Hladovka je jedným z najslávnejších spúšťačov predlžovania životnosti. To platí pre všetky živé bytosti - vrátane ľudí. Avšak obmedzenie kalórií bez podvýživy (Diatery Restriction, DR) sa nielen ťažko dodržiava, ale súvisí aj s vedľajšími účinkami. Okrem iného je oslabený imunitný systém, čo má za následok energetické deficity a stratu libida. Z tohto dôvodu existuje vysoký tlak na hľadanie farmakologických látok, ktoré špecificky interferujú s adaptačnými programami v bunke, ktoré sa aktivujú, keď je organizmus vystavený nedostatku potravy. Takéto účinné látky sú tiež známe ako DR mimetiká.
Výskumný tím dokázal preukázať, že stovky génov sú takmer výlučne regulované na post-transkripčnej úrovni, teda keď už bola napísaná primárna kópia RNA. Jedná sa o proteíny viažuce RNA, prepisovacie mechanizmy RNA prostredníctvom takzvanej úpravy RNA, mikro-RNA (miRNA), alternatívne procesy zostrihu a nezmyslom sprostredkovaný rozpad rozpoznávaním inak preplnených stop kodónov v mRNA ako reakciou na obmedzenie obsahu živín.
Táto bližšia inšpekcia identifikovala gény, o ktorých predtým nebolo známe, že by hrali úlohu v dlhovekosti. Práca vedcov navyše objasňuje, aké ľahké je prehliadnuť regulačné mechanizmy, ak sa pozrieme iba na úroveň prepisu, ako to často býva. S identifikáciou mnohých ďalších génov, ktoré sú regulované v DR, sú tiež k dispozícii nové cieľové štruktúry pre farmakologický zásah. To podporí hľadanie mimetík DR.
Regulácia aj na transkripčnej úrovni
Je však takmer možné očakávať, že dlhšia životnosť u ľudí je spojená aj s výrazným podpisom transkriptomu. Vedcom z Harvardskej lekárskej fakulty pod vedením Josepha Zulla sa teraz skutočne podarilo preukázať túto skutočnosť aj pre transkriptóm ľudskej mozgovej kôry. Pre tento podpis je typické, že gény, ktorých produkty sa podieľajú na neuronálnej excitácii a synaptických funkciách, sú downregulované.
Pre lepšie pochopenie vzťahov si táto skupina vybrala ako modelový systém aj C. elegans. Vedci dokázali, že nervová excitácia zvierat s vekom rastie. Všeobecná inhibícia excitácie alebo inhibícia glutamatergických alebo cholínergných neurónov na druhej strane zvyšuje životnosť. Nakoniec je životnosť dynamicky regulovaná excitačno-inhibičnou rovnováhou nervových obvodov.
Zdá sa, že transkripčný faktor REST hrá v tomto regulačnom procese dôležitú úlohu. Je to proteín so zinkovým prstom, ktorý funguje ako transkripčný represor a syntetizuje sa hlavne v iných ako neuronálnych bunkách. REST sa viaže na regulačnú oblasť neurónových génov a indukuje modifikáciu chromatínu. U ľudí s dlhšou životnosťou je faktor nadmerne regulovaný, čo vedie k represii génov, ktorých produkty kontrolujú neuronálnu excitáciu. Je tiež vhodné, že myši, ktoré nemôžu exprimovať transkripčný faktor REST, vykazujú s pribúdajúcim vekom zvýšenú kortikálnu aktivitu a zvýšenú neuronálnu excitabilitu.
Tieto účinky sa môžu prejaviť aj u C. elegans, ak gény zodpovedajúce REST (spr-3 a spr-4) stratili kvôli mutáciám svoju funkčnosť. Dôsledky sú zvýšená neurónová excitabilita a znížená životnosť mutantov C. elegans, ktoré majú obzvlášť dlhú životnosť. U divých červov nadmerná expresia spr-4 potláča vzrušenie a predlžuje životnosť.
Práca harvardskej skupiny je pozoruhodná, pretože odhaľuje celoživotný kontrolný mechanizmus, ktorý je evolučne vysoko konzervovaný. To umožňuje získať dôležitý pohľad na vzrušujúcu tému dlhovekosti u jednoduchého červa C. elegans.
Čím lepšie sú procesy starnutia pochopené, tým skôr sa dajú vyvinúť účinné látky, ktoré predĺžia životnosť. Môžu to byť inovatívne látky, ako napríklad možné mimetiká DR alebo látky, ktoré ovplyvňujú aktivitu REST. Ale už zavedené účinné látky sa skúmajú z hľadiska ich potenciálu proti starnutiu. O tom, ktoré prístupy sa tu uplatňujú, sa hovorilo na farmaceutickom veľtrhu Expopharm v Düsseldorfe.