Zamerajte sa na cukrovku a endotelovú dysfunkciu

endotelovú

endotelovú

Diabetes sa obáva aj kvôli jeho vaskulárnym komplikáciám a zníženej vazodilatačnej kapacite, čo je endoteliálna dysfunkcia.

Diabetes mellitus sa obáva jeho cievnych komplikácií. Zároveň je známe, že ľudia s cukrovkou majú zníženú vazodilatačnú kapacitu, takzvanú endotelovú dysfunkciu. Ktoré mechanizmy vedú k endotelovej dysfunkcii a ktoré možné prekurzory aterosklerózy možno identifikovať?

Endotel a jeho dôležitá funkcia pri riadení cievnych procesov

Po dlhú dobu sa endotel považoval iba za mechanickú výstelku vaskulárneho lúmenu, až kým sa postupne nezistila jeho mimoriadne dôležitá funkcia pri riadení vaskulárnych procesov, a to vo funkčnom a veľmi pravdepodobne aj v morfologickom zmysle.

Endotel reguluje vaskulárny tonus, potláča migráciu buniek hladkého svalstva a aktiváciu, adhéziu a migráciu monocytov. Ovplyvňuje tiež miestnu homoestázu koagulácie a fibrinolýzy. V centre tohto procesu je molekula oxid dusnatý (NO), ktorý je tvorený z aminokyseliny L-arginín endotelovou NO syntázou (eNOS).

Hypoxia, ale tiež riadená receptormi prostredníctvom acetylcholínu a mechanosenzorov, ktoré reagujú na strihové sily, sú prirodzenými spúšťačmi prebiehajúcej tvorby NO. To sa difúziou dostane do buniek hladkého svalstva média, v ktorých prostredníctvom rozpustnej guanylátcyklázy a tvorby cyklického GMP nakoniec vedie k dilatácii cievy so znížením odporu a zvýšením prietoku.

Endoteliálna dysfunkcia je oveľa bežnejšia pri cukrovke

Termín endotelová dysfunkcia (ED) všeobecne opisuje pokles vazodilatačnej kapacity. Mnoho pomerne zložitých patobiochemických procesov vedie k patologickej mechanickej reakcii cievy na nastavenie stimulov. Dôvodom je buď znížená produkcia NO, znížená dostupnosť NO, alebo oboje.

Prostacyklíny sú tiež dôležité pre vazomotoriku; samotný prostacyklín vedie k vazodilatácii, zatiaľ čo tromboxán má vazokonstrikčný účinok.

Z experimentálnych štúdií je známe, že existuje súvislosť medzi vazomotorikou a aterosklerózou. Napríklad laboratórne hlodavce s vyradením eNOS vykazujú akcelerovanú aterosklerózu, zatiaľ čo delécia tromboxánového génu spomaľuje aterosklerózu. Celkovo sa nerovnováha medzi vazodilatačnými (NO, prostacyklín) a sťahujúcimi (tromboxán, endotelín-1) faktormi javí ako dôležitá pre rozvoj endotelovej dysfunkcie.

Diabetes mellitus (DM) sa obáva jeho cievnych komplikácií, ktoré sú 2–4-krát častejšie ako v populácii nediabetikov. Zároveň je známe, že diabetici majú endotelovú dysfunkciu, a tak sa vynára otázka, ktoré mechanizmy vedú k vzniku endotelovej dysfunkcie a ktoré možné prekurzory aterosklerózy je možné identifikovať.

Endoteliálna dysfunkcia je častá u oboch typov cukrovky II
rovnako ako s DM I. typu.

Endoteliálnu dysfunkciu možno demonštrovať tak pri cukrovke typu II (T2DM), ako aj pri DM typu I (T1DM). Holý Hyperglykémia vedie k zvýšenej tvorbe diacylglycerolu. Toto sa spája s väzobnými miestami proteínkinázy C (PK-C), izoformami β1, β2 a δ, ktoré sa tým aktivujú. Aktívny PK-C potláča aktiváciu eNOS, podporuje expresiu endotelínu-1 (ET-1), silný vazokonstriktor a aktivuje NADPH oxidázu (NOX), čo vedie k zvýšenej tvorbe reaktívnych foriem kyslíka (ROS). ROS reagujú s NO za vzniku peroxynitritu (ONOO–).

Táto molekula má celý rad negatívnych účinkov: na jednej strane potláča aktivitu eNOS oxidáciou kofaktora tetrahydrobiopterínu, na druhej strane prostredníctvom zmien v eNOS (odpájanie domén oxidáza-reducatáza) paradoxne aspoň dočasne vedie k tomu, že samotný zdroj eOS sa stane zdrojom ROS mutované, ktoré zase môžu tvoriť peroxynitrit s voľným NO. Táto molekula má tiež negatívne účinky na prostacyklínový systém nitráciou tyrozínových zvyškov prostacyklínsyntázy, čo znižuje jej aktivitu, v dôsledku čoho sa tvorí menej vazodilatačný prostacyklín. Zároveň zostávajú prekurzory syntézy, napríklad PG H2, ktoré aktivujú receptor tromboxánu a prispievajú k vazokonstrikcii.

Faktory, prostredníctvom ktorých sa proteínkináza C (PK-C) zúčastňuje na funkčných a morfologických zmenách vo vaskulárnom systéme:

  • Potlačuje výraz eNOS n Podporuje výraz ET-1.
  • Aktivuje vaskulárnu NADPH oxidázu (NOX).
  • Podporuje expresiu adhéznych molekúl.
  • Aktivuje transformačný rastový faktor β (TGF β).
  • Podporuje expresiu spojivového rastového faktora (CTGF).
  • Tiež podporuje expresiu kolagénu typu IV a VI.
  • Podporuje expresiu fibronektínu a laminínu

Experimentálne sa demonštrovala endotelová dysfunkcia u nediabetických jedincov s pôvodne normálnou endotelovou funkciou po potlačení sekrécie endogénneho inzulínu pomocou oktreoidu a šesťhodinovej hyperglykémie vyvolanej glukózovým perfuzorom.

Faktory vývoja endoteliálnej dysfunkcie

U T2DM možno okrem hyperglykémie zvážiť ďalšie faktory rozvoja ED. Také sú Rezistencia na inzulín (IR) a prinajmenšom dočasný Hyperinzulinémia (HIS) je tiež dôležitý pre vývoj ED. IR sa prejavuje v prenose signálu v endotelových bunkách narušením pozdĺž dráhy PI3 kinázy (PI3-K), ktorá je zodpovedná hlavne za metabolické procesy, zatiaľ čo procesy pozdĺž dráhy MAP kinázy prebiehajú nerušene.

Tento nesúlad v prenose signálu inzulínu v endotelových bunkách zistili vedci v laboratóriu Joslin Diabetes Center v Bostone. V roku 2000 ju publikovali pod názvom „selektívna inzulínová rezistencia“. Ako dôkaz toho bol zvierací model, ktorý nemá receptory inzulínu na endotelových bunkách (myši VENIRKO), schopný preukázať 62% pokles NO v transportných tepnách.

Obezita je dôležitá pre endotelovú dysfunkciu z dôvodu zvýšeného množstva tukového tkaniva, ako je cukrovka.

Tento mechanizmus produkuje nielen menej NO, ale aj viac proatherogénnych molekúl, ako je aktivátor plazminogénu-1 (PAI-1), E-selekcia a ET-1. To podporuje skutočnosť, že vazodilatačné vlastnosti inzulínu sa stratia u ľudí s nadváhou alebo T2DM s IR a že antagonisti receptora ET-1 vedú iba k zlepšeniu ED s IR. HIS by mohol ďalej posilniť toto zistenie nadmernou stimuláciou signálnej dráhy kinázy MAP (za súčasnej inhibície dráhy PI3-K). Okrem hyperglykémie, IR a aspoň dočasného HIS má T2DM veľmi často aj poruchu metabolizmu lipidov. Známy laboratórny fenotyp s vysokými triglyceridmi, nízkym obsahom HDL cholesterolu s nízkym obsahom triglyceridov a malými, hustými časticami LDL cholesterolu (zvyčajne v približne normálnych koncentráciách) - ktorý je obzvlášť výrazný u T2DM s viscerálnou obezitou - zahŕňa aj vyššiu koncentráciu voľných mastných kyselín (FFS). . Sú tiež schopné aktivovať PK-C, čo má negatívny vplyv na vazomotoriku.

Tiež na Obezita zvýšená hmotnosť tukového tkaniva je dôležitá pre endotelovú dysfunkciu, pretože vedie k prozápalovému stavu. Adipokíny uvoľňované z tukového tkaniva, ako je napríklad tumor nekrotizujúci faktor α (TNF-α), sa podieľajú nielen na vývoji IR, ale aj prostredníctvom aktivácie IkB kinázy, ktorá následne produkuje nukleárny faktor kB (NFκ-B). aktivovaný, supresor eNOS, zapojený do patomechanizmov endotelovej dysfunkcie.

Zmerajte endotelovú dysfunkciu

The Meranie endotelovej dysfunkcie možno vykonať pomocou rôznych metód, ktoré sa líšia z hľadiska invazívnosti, reprodukovateľnosti, nezávislosti nálezov, možnosti následných opatrení, reflexie biologie NO a predikcie výsledku (pozri ďalej). V tých metódach, ktoré odrážajú biológiu NO, spočíva princíp merania v nastavení vazodilatačného stimulu a následnom meraní vaskulárnej reaktivity buď pomocou ultrazvukovej lineárnej sondy s vysokým rozlíšením na transportnej tepne (brachiálna artéria, radiálna artéria) alebo pomocou okluzívnej pletysmografie Zistiť zmeny prietoku v odporových nádobách.

Ako stimul pre vazomotoriku môže byť acetylcholín podávaný invazívne intraarteriálne alebo môže byť zaznamenaná dilatácia sprostredkovaná prietokom (FMD) počas definovaného časového obdobia suprasystolickou oklúziou hornej časti ramena pomocou nafukovacej manžety. Na vedecké účely je stimulácia obvykle invazívna acetylcholínom a meria sa pomocou okluzívnej pletysmografie. Meranie FMD pomocou ultrazvuku je klinicky menej zložité. Ostatné metódy merania, ako je analýza impulzných vĺn (PWA), analýza kontúr impulzov (PCA) a tonometria pulznej amplitúdy (PAT), iba nepriamo odrážajú ŽIADNU biológiu, a preto si vyžadujú osobitnú interpretáciu.

Liečba statínmi alebo glitazónmi

Otázka sa vynára, či má meranie endotelovej dysfunkcie prediktívnu hodnotu pre výsledok intervencií. V ideálnom prípade by zásah (napr. Terapia statínmi alebo glitazónmi), ktorý je schopný zvrátiť endotelovú dysfunkciu, musel tiež znížiť koncové body (a naopak) alebo náhradné rizikové parametre pre koncové body zodpovedné za rozvoj endotelovej dysfunkcie. by sa tiež museli zdokonaliť prostredníctvom intervencie na zlepšenie endotelovej dysfunkcie.

To však neplatí pre cukrovku. Napríklad liečba statínmi pri cukrovke dosť významne znižuje rizikový parameter cholesterol a v štúdiách aj tvrdé koncové body. Aj keď nie je možné preukázať žiadne zlepšenie endotelovej dysfunkcie. Naopak, pri cukrovke typu 2 sú glitazóny schopné zvrátiť endotelovú dysfunkciu bez zníženia IR a zlepšenia glykémie. Za posledný nález je pravdepodobne zodpovedný selektívny (vaskulárny) IR; ďalšie nálezy, ako napríklad zlepšenie endotelovej dysfunkcie pomocou antihypertenznej liečby alebo tréningu, podliehajú zložitým procesom, ktorým sa stále zle rozumie.

Endotelová dysfunkcia sa považuje za predchodcu aterosklerózy.

Napriek nedostatočnému vysvetleniu niektorých nálezov vo výskume endotelovej dysfunkcie zostáva táto funkčná porucha predchodcom aterosklerózy. Takže terapeutické ciele redukcie hmotnosti, zlepšenia glykémie a stavu lipidov s účinkami zníženia IR, potlačenia aktivity PK-C a modifikácie signalizácie adipokínu zostávajú neporušené. Z farmakoterapeutického hľadiska je potrebné zvážiť indukciu endogénnych antioxidačných systémov na potlačenie ROS a v dôsledku tvorby peroxynitritu, ako aj použitie inhibítorov PK-C.

Cukrovka a endotelová dysfunkcia. Prim. Univ.-Prof. DR. Mario Francesconi. MEDMIX 10/2008