Žlčové kyseliny môžu regulovať imunitu a zápaly čriev
Žlčové kyseliny - prevedené črevnými baktériami - môžu tiež hrať úlohu v črevnej imunite a pôsobiť proti črevným zápalom.
Žlčové kyseliny sú šťavy rozpúšťajúce tuk, ktoré uvoľňujú pečeň a žlčník. Podľa dvoch samostatných štúdií Harvardskej lekárskej fakulty môžu tiež hrať úlohu v imunite a zápaloch čriev.
Žlčové kyseliny skúmané na myšom modeli
Výsledky týchto dvoch štúdií uskutočňovaných na myšiach ukazujú, že žlčové kyseliny - šťavy rozpúšťajúce tuk vylučované pečeňou a žlčníkom - podporujú diferenciáciu a aktivitu rôznych typov T buniek, ktoré sa podieľajú na regulácii zápalu. a súvisiace so zápalovými ochoreniami čreva.
Ukazujú tiež, že črevné mikróby sú rozhodujúce pri premene žlčových kyselín na molekuly imunitnej signalizácie. Zistenia dávajú nádej na možné terapeutické spôsoby modulácie črevného zápalu.
Imunomodulačný účinok žlčových kyselín
Prvá štúdia ukazuje, že žlčové kyseliny majú svoje imunomodulačné účinky interakciou s imunitnými bunkami v čreve. Len čo žlčové kyseliny opustia žlčník a plnia úlohy spojené s rozpúšťaním tukov, vstupujú do tráviaceho traktu, kde sú črevnými baktériami premenené na imunoregulačné molekuly.
Modifikované žlčové kyseliny potom aktivujú dve triedy imunitných buniek. Regulačné T bunky (Tregs) a efektorové pomocné T bunky, najmä Th17. Oba sú zodpovedné za moduláciu imunitnej odpovede buď znižovaním alebo podporou zápalu.
Za normálnych podmienok sa hladiny prozápalových buniek Th17 a protizápalových buniek Treg vyrovnávajú. Týmto sa zachováva určitá ochrana pred patogénmi bez toho, aby spôsobovali príliš veľa zápalov poškodzujúcich tkanivá. Tieto bunky hrajú kľúčovú úlohu pri intestinálnych infekciách.
Bunky Th17 sa vznietia, aby potlačili infekciu, zatiaľ čo Tregs kmeňový zápal zastaví, keď hrozba pominie. Neinhibovaná aktivita Th17 môže tiež viesť k aberantnému zápalu, ktorý podporuje autoimunitné ochorenie a poškodzuje črevo.
Molekuly žlčových kyselín mali rôzne účinky na T bunky
Vedci pri svojich experimentoch použili nediferencované alebo naivné myšie T bunky a postupne ich vystavili rôznym metabolitom žlčových kyselín. Pokusy ukázali, že dve samostatné molekuly žlčových kyselín mali rozdielne účinky na T bunky - jedna molekula podporovala diferenciáciu Treg, zatiaľ čo iná molekula inhibovala diferenciáciu buniek Th17.
Keď vedci podali každú molekulu myšiam, pozorovali, že bunky Th17 a Treg zvierat zodpovedajúcim spôsobom klesali a stúpali. Vedci navyše zistili, že dva vedľajšie produkty žlčovej kyseliny sú prítomné aj v ľudskej stolici, vrátane stolice ľudí s IBD - objav, ktorý naznačuje, že rovnaký mechanizmus môže byť použitý aj u ľudí.
„Naše výsledky identifikujú dôležitý regulačný mechanizmus pre črevnú imunitu a ukazujú, že mikróby v našich črevách môžu modifikovať žlčové kyseliny a zmeniť ich na regulátory zápalu,“ uviedol Huh, odborný asistent imunológie na Blavatnikovom inštitúte v HMS.
Ak sa potvrdia v ďalších štúdiách, výsledky môžu poukazovať na vývoj terapií s malými molekulami, ktoré sú zamerané na bunky Treg a Th17 na kontrolu zápalu a liečbu autoimunitných ochorení, ktoré ovplyvňujú črevo.
Črevné baktérie a regulačné T bunky hrubého čreva
Druhá štúdia sa zamerala na podskupinu protizápalových regulačných T buniek (Tregs), ktoré sa produkujú v hrubom čreve v dôsledku vystavenia črevným mikróbom. Naopak, väčšina ďalších imunitných buniek pochádza z týmusovej žľazy.
Nízke hladiny regulačných T buniek hrubého čreva (Tregs) boli spojené s vývojom autoimunitných ochorení, ako sú IBD a Crohnova choroba.
Kasperove experimenty ukazujú, že črevné mikróby a strava spolupracujú na úprave žlčových kyselín, čo zase ovplyvňuje hladiny Tregs hrubého čreva u myší. Tiež ukazujú, že pri nízkych hladinách Treg buniek vyvolaných nedostatkom žlčových kyselín alebo nedostatkom senzorov žlčových kyselín majú zvieratá tendenciu k zápalovej kolitíde - chorobe, ktorá napodobňuje IBD u ľudí.
Aby sa otestovala hypotéza, že črevné baktérie premieňajú žlčové kyseliny pochádzajúce z potravy, ktoré sa produkujú v reakcii na jedlo, na molekuly imunitnej signalizácie, vedci umlčali gény prevádzajúce žlčové kyseliny v rôznych črevných mikróboch a potom vložili modifikované aj nemodifikované mikróby špeciálne chované myši zaviedli vnútornosti bez choroboplodných zárodkov.
Zvieratá, ktorých črevá boli kolonizované mikróbmi bez génov, ktoré premieňajú žlčovú kyselinu, mali významne nižšie hladiny Treg buniek. Vedci potom zvieratá kŕmili buď jedlami bohatými na živiny, alebo minimálnym množstvom potravy.
Interakcia črevných baktérií a žlčových kyselín je zásadná
Zvieratá s normálnou črevnou mikrobiálnou populáciou, ktoré dostávali malé množstvo potravy, mali nižšie hladiny kolónov a žlčových kyselín ako myši, ktoré jedli bohatú stravu.
Avšak zvieratá s aseptickými črevami, ktoré boli kŕmené bohatou stravou, mali tiež nízku hladinu Treg buniek - nález, ktorý ukazuje, že na moduláciu hladín imunitných buniek sú potrebné ako črevné mikróby, tak aj žlčové kyseliny pochádzajúce z potravy.
Na testovanie toho, či sú žlčové kyseliny priamo zapojené do regulácie imunitných buniek, zmiešali vedci rôzne molekuly žlčových kyselín s pitnou vodou zvierat, ktoré mali nízku hladinu Treg buniek a minimálnu stravu. O niekoľko týždňov neskôr mali tieto zvieratá hroty v protizápalových bunkách Treg.
Žlčové kyseliny preukázali rozhodujúcu úlohu pri regulácii Treg, pri črevných zápaloch a pri riziku kolitídy
V poslednom kroku dali vedci trom skupinám myší zlúčeninu, ktorá spôsobuje kolitídu. Jedna skupina bola kŕmená minimálnou stravou, iná skupina dostávala jedlá bohaté na živiny a tretia skupina dostávala minimálnu výživu a pilo vodu, ktorá bola doplnená molekulami žlčových kyselín.
Ako sa dalo očakávať, len u myší kŕmených minimálnou stravou bez molekúl žlčových kyselín sa vyvinula kolitída. Experiment potvrdil, že žlčové kyseliny majú rozhodujúcu úlohu pri regulácii Treg, črevných zápaloch a riziku kolitídy.
„Naše výsledky ukazujú elegantnú trojcestnú interakciu medzi črevnými mikróbmi, žlčovými kyselinami a imunitným systémom,“ informovali Kasper, profesor imunológie na Blavatnikovom inštitúte v HMS a William Ellery Channing, profesor medicíny v HMS a nemocnici Brigham and Women’s Hospital. „Naša práca naznačuje, že je pravdepodobné použiť určité črevné baktérie na moduláciu rizika ochorenia.“
Hang, S., Paik, D., Yao, L. a kol. Metabolity žlčových kyselín riadia diferenciáciu buniek TH17 a Treg. Nature 576, 143-148 (2019) doi: 10.1038/s41586-019-1785-z