Žlčové kyseliny Oveľa viac než len solubilizátory PZ - Pharmazeutische Zeitung

Autori: Daniel Merk, Julius Pollinger a Manfred Schubert-Zsilavecz/Žlčové kyseliny sa už dlho považujú iba za solubilizátory tukov a vitamíny rozpustné v tukoch. Dnes vieme, že pôsobia aj ako signálne molekuly a pôsobia prostredníctvom jadrových receptorov. Okrem toho hrajú rozhodujúcu úlohu pri regulácii metabolizmu glukózy a lipidov.

Žlčové kyseliny sú amfifilné steroidy, ktoré sa tvoria v pečeni z cholesterolu a vylučujú sa do tenkého čreva žlčovými cestami. Nadbytočná žlč sa koncentruje v žlčníku, ukladá sa a podľa potreby sa uvoľňuje. Kyselina ursodeoxycholová a kyselina cholová sa používajú ako lieky na liečbu chorôb pečene. Nič z toho nie je nové. Objav a výskum dvoch receptorov a senzorov žlčových kyselín FXR a TGR5, ktoré sú dôležité pre biosyntézu, transport a metabolizmus žlčových kyselín, spôsobili v hepatológii pohyb. Ligandy na týchto receptoroch by mohli otvoriť nové možnosti liečby. Príklad: Kyselina obeticholová, derivát kyseliny chenodeoxycholovej, je v procese schvaľovania liečby primárnej biliárnej cholangitídy.

Stručný pohľad na fyziológiu

"width =" 300 "height =" 185 "/>

Teraz telo potrebuje žlčové kyseliny! Ale nielen kvôli tomu . . .

Pečeň je ústredným orgánom pre biogénnu syntézu žlčových kyselín. Vznikajú z cholesterolu niekoľkými modifikáciami. Keď sa tvoria žlčové kyseliny, základná steroidná štruktúra je hydroxylovaná a redukovaná, bočný reťazec je skrátený a oxidovaný za vzniku funkcie karboxylovej kyseliny. Žlčové kyseliny sa konjugujú s taurínom alebo glycínom a pridajú sa do zmesi žlčových kyselín. Po ich uvoľnení do gastrointestinálneho traktu sa reabsorbujú v tenkom čreve a po prechode pečeňou sa znova pridajú do zásoby žlčových kyselín (enterohepatálny obeh, obrázok 1). Denná nová výroba žlčových kyselín sa pohybuje okolo 600 mg.

Recyklácia žlčových kyselín vedie k pridaniu žlčových kyselín kyseliny cholovej (CA) a kyseliny chenodeoxycholovej (CDA) tvorených v pečeni, ako aj sekundárnych žlčových kyselín do zásoby látok. Kyselina deoxycholová (DCA), kyselina lithocholová (LCA) a kyselina ursodeoxycholová (UDCA) sa tvoria v čreve z primárnych žlčových kyselín pomocou črevných baktérií (obrázok 2).

Žlč je uložený v žlčníku. Orgán v tvare hrušky, dlhý asi 8 až 10 cm, sa nachádza v obchvate extrahepatálneho žlčového traktu a môže uchovávať asi 60 ml objemu, čo je podstatne menej ako 150 až 175 ml žlče z pečene, ktorá sa tam denne prenáša. K zmenšeniu objemu dochádza koncentráciou, ktorá môže viesť k tvorbe žlčových kameňov. Asi tri štvrtiny žlčových kameňov tvoria hlavne cholesterol.

Receptory žlčových kyselín

žlčové

Obrázok 1: Enterohepatálny cyklus žlčových kyselín

Okrem svojej úlohy ako detergentov na solubilizáciu tukových zložiek rozpustných v tukoch a ako konečné produkty metabolickej eliminácie cholesterolu majú žlčové kyseliny základné funkcie ako signálne molekuly. V súčasnosti sú známe dva receptory, prostredníctvom ktorých žlčové kyseliny riadia svoju vlastnú syntézu, ako aj transport a metabolizmus: nukleárny farneoidný X receptor (FXR) a membránovo viazaný receptor spojený s G proteínom Takeda G proteínový receptor 5 (TGR5).

FX receptory sa nachádzajú najmä v pečeni, črevách a obličkách, kde riadia expresiu mnohých génov ako ligandovo závislé transkripčné faktory aktivované žlčovými kyselinami. Patria sem predovšetkým gény homeostázy žlčových kyselín, ako sú enzýmy pre biosyntézu, konjugáciu a metabolizmus žlčových kyselín a proteínov transportujúcich žlčové kyseliny. Aktiváciou FXR žlčové kyseliny regulujú svoj vlastný metabolizmus, takže receptor je dôležitým mechanizmom negatívnej spätnej väzby. To má ochrannú úlohu, najmä v pečeni, pretože FXR týmto spôsobom chráni pečeňové bunky pred vysokými koncentráciami toxických intracelulárnych žlčových kyselín. Okrem toho sa FXR prostredníctvom kontroly nad inými génmi podieľa na regulácii homeostázy lipidov a glukózy a v niektorých prípadoch sprostredkováva protizápalové účinky. Kvôli týmto vlastnostiam sa jadrový receptor v súčasnosti klinicky skúma ako nový cieľ, najmä pri liečbe chorôb pečene, ale aj diabetes mellitus 2. typu a obezity.

Receptor žlčových kyselín spojený s G-proteínom TGR5 sa nachádza v membráne v mnohých tkanivách a vyvoláva mnoho účinkov zvyšovaním intracelulárnych hladín cAMP. V pankrease aktivácia TGR5 podporuje uvoľňovanie inzulínu z beta buniek a v enteroendokrinných bunkách čreva uvoľňovanie peptidu 1 podobného glukagónu (GLP-1). Po aktivácii TGR5 vo svaloch a tukových tkanivách sa navyše zvyšuje spotreba energie, takže receptor môže predstavovať veľmi atraktívny cieľ pri liečbe metabolických chorôb a obezity. Okrem toho existujú nefroprotektívne a protizápalové účinky.

Budúcu úlohu TGR5 ako terapeutického cieľa však v súčasnosti nemožno predvídať, pretože aktivácia receptora senzibilizáciou iónového kanála TRPA1 vedie k silnému svrbeniu - čo je pre pacientov veľmi stresujúcim vedľajším účinkom. Okrem toho boli pri pokusoch na zvieratách pozorované nepriaznivé účinky rôznych agonistov TGR5 na kardiovaskulárny systém, ako aj poškodenie pečene a pankreasu. Doteraz bol klinicky vyšetrený iba jeden agonista TGR5, ktorý - na rozdiel od všetkých očakávaní - bol sklamaný.

Žlčové kyseliny na terapiu

Obrázok 2: Primárne a sekundárne žlčové kyseliny

Kyselina ursodeoxycholová (príklad: Ursofalk® 250 mg kapsuly) je prírodná sekundárna žlčová kyselina, ktorá je v ľudskej žlči prítomná iba v malom množstve. Kyselina ursodeoxycholová (obrázok 2) sa používa terapeuticky:

  • na rozpustenie žlčových kameňov, ktoré sú tvorené cholesterolom. Žlčové kamene nesmú na röntgenovom žiarení vytvárať žiadne tiene a nemali by mať priemer väčší ako 15 mm. Okrem toho musí byť žlčník napriek žlčovým kameňom funkčný;
  • na liečbu zápalu žalúdočnej sliznice v dôsledku refluxu žlčových kyselín (reflux žalúdka);
  • na liečbu príznakov primárnej biliárnej cholangitídy/cirhózy (PBC, chronické ochorenie žlčových ciest až do cirhózy pečene) u pacientov bez dekompenzovanej cirhózy pečene (difúzne chronické ochorenie pečene, pri ktorom už nie je možné kompenzovať znížený výkon pečene v súvislosti s ochorením).

Kyselina cholová je prevládajúcou primárnou žlčovou kyselinou u ľudí. U pacientov s vrodeným nedostatkom 3β-hydroxy-A5-C27-steroid-oxidoreduktázy alebo A4-3-oxosteroid-5β-reduktázy je biosyntéza primárnych žlčových kyselín znížená alebo absentuje. Obidve vrodené choroby sú extrémne zriedkavé. Prevalencia v Európe je asi tri až päť pacientov s nedostatkom 3β-hydroxy-Δ5-C27 steroid oxidoreduktázy na desať miliónov obyvateľov. Prevalencia deficitu Δ4-3-oxosteroid-5β-reduktázy sa odhaduje na desaťkrát nižšiu hodnotu. Ak sa nelieči, v pečeni, sére a moči sa tvoria nefyziologické, cholestatické a hepatotoxické metabolity žlčových kyselín. To môže viesť k dysfunkcii pečene a nakoniec k život ohrozujúcemu zlyhaniu pečene. Liek na ojedinelé ochorenia Orphacol ® obsahuje kyselinu cholovú a je indikovaný u dospelých a detí vo veku od jedného mesiaca, ktoré majú vrodený nedostatok týchto enzýmov.

Ďalšou sľubnou oblasťou použitia žlčových kyselín a ich analógov je nealkoholická tuková pečeň, pre ktorú v súčasnosti nie je k dispozícii žiadna lieková terapia.

Pozor tučná pečeň

Nealkoholické tukové ochorenie pečene (NAFLD) obsahuje spektrum chorôb, ktoré sa vyznačujú zvýšeným ukladaním tukov v pečeni. Medzi ne patria okrem iného

  • jednoduchá steatóza pečene (nealkoholická tuková pečeň, NAFL),
  • nealkoholická stukovatenie pečene (NASH) a
  • tučná cirhóza pečene.

"width =" 240 "height =" 228 "/>

Tučná pečeň môže poškodiť orgán až do cirhózy.

Zvýšené ukladanie tuku v pečeni (steatóza) je definované ako akumulácia lipidov vo viac ako 5 percentách hepatocytov. Všetky krajiny na západnej pologuli majú vysokú prevalenciu NAFLD. Prevalencia je v súčasnosti medzi 20 a 30 percentami, pre NASH medzi 3 a 16 percentami. Väčšina ázijských a rozvojových krajín má nízku prevalenciu NASH (okolo 10 percent) z dôvodu tradičného životného štýlu a stravovania. V mestách je hodnota tiež výrazne vyššia v týchto krajinách.

Mastné ochorenie pečene sa považuje za pečeňový prejav metabolického syndrómu a stalo sa najbežnejším chronickým ochorením pečene v západných krajinách. Až 100 percent postihnutých je obéznych, až 75 percent má diabetes mellitus 2. typu a až 90 percent má poruchu metabolizmu lipidov. NAFLD možno v Európe označiť za endemický a predstavuje značnú záťaž pre zdravotný systém. Naliehavo sú preto potrebné možnosti inovatívnej liečby.

Pacienti s ľahkou obezitou pečene (NAFL) vykazujú malú alebo žiadnu progresiu. Avšak asi u 10 až 20 percent postihnutých sa vyvinie nealkoholická steatohepatitída (NASH), ktorá sa vyznačuje poškodením pečeňových buniek, zápalovými reakciami a fibrózou. Okrem toho sú u pacientov s tukovou pečeňou zvýšené riziko vzniku hepatocelulárneho karcinómu (HCC), najmä u pacientov s fibrózou vyššieho stupňa. Lipotoxicita, inzulínová rezistencia a oxidačný stres prispievajú k hepatocelulárnemu poškodeniu.

NASH je v súčasnosti príčinou 10 percent všetkých transplantácií pečene a je na treťom mieste za hepatitídou C a alkoholickým tukom v pečeni.

Zmena životného štýlu ako jediná možnosť

Pre NAFLD neexistuje žiadna cielená farmakoterapia. Terčom zamerania súčasných možností liečby je chudnutie a udržateľná zmena životného štýlu.

Pretože inzulínová rezistencia úzko súvisí s NASH, boli pre túto indikáciu klinicky testované metformín, pioglitazón a vitamín E. Vzhľadom na výsledky štúdie vytriezvenia sa kombinácia metformínu a pioglitazónu neodporúča na liečbu NASH bez diabetes mellitus. Usmernenie Americkej asociácie pre štúdium chorôb pečene (AASLD) odporúča vitamín E ako antioxidant u pacientov s nediabetickým, histologicky potvrdeným NASH.

Nové testované účinné látky

"width =" 180 "height =" 310 "/>

Metabolický syndróm a nealkoholické tuky v pečeni: existujú jasné odkazy. Redukcia hmotnosti sa v liečbe považuje za zlatý štandard.

V súčasnosti existuje veľa zaujímavých kandidátov na vývoj v klinických štúdiách, vrátane FXR agonistu obeticholovej kyseliny (obrázok 3). Toto bolo testované proti placebu v 72-týždňovej štúdii fázy II (FLINT) u 283 dospelých pacientov s NASH.

U 45 percent pacientov v skupine s kyselinou obeticholovou sa histológia pečene významne zlepšila o skóre, v porovnaní s 21 percentami pri placebe. Okrem toho došlo k významnému zlepšeniu hodnôt pečeňových enzýmov v skupine s kyselinou obeticholovou. Pod verumom 10 percent pacientov uviedlo, že trpeli miernym až silným svrbením. Taktiež došlo k miernemu zvýšeniu hladín celkového a LDL cholesterolu. Keď sa hepatitída úplne uzdravila, štúdia FLINT tesne minula prah významnosti, ale bolo to pravdepodobne spôsobené tým, že u približne 30 pacientov v skupine nebola vykonaná druhá biopsia.

Kyselina obeticholová (pravdepodobne pod názvom Ocaliva®) je v súčasnosti v neskorej fáze klinického vývoja liečby primárnej biliárnej cholangitídy (PBC, predtým primárna biliárna cirhóza). Schválenie tejto indikácie možno očakávať tento rok. Sú určené na pokrytie liečby pacientov, ktorí nereagujú na liečbu UDCA alebo ktorí nemôžu tolerovať tento liek. UDCA je v súčasnosti jediným liekom schváleným na liečbu PBC. Presný mechanizmus jeho pôsobenia je predmetom intenzívneho výskumu, ale zatiaľ nie je úplne objasnený. Nemožno však predpokladať, že FXR bude mať v súčasnosti rozhodujúci podiel.

PBC je zriedkavé ochorenie pečene spojené s autoimunitnou deštrukciou žlčových ciest. DPS sa zvyčajne vyvíja pomaly a nebadane, ale môže tiež rýchlo postupovať a spôsobiť vážne sťažnosti. Medzi najčastejšie príznaky patrí svrbenie a únava. Ženy sú postihnuté oveľa častejšie, pravdepodobne 1/1 000 žien nad 40 rokov. Asi 6 percent všetkých transplantácií pečene v Európe je založených na tomto ochorení.

Okrem kyseliny obeticholovej sú v pokročilých klinických skúškach na liečbu PBC aj ďalšie látky. Simtuzumab je monoklonálna protilátka, ktorá sa testuje v troch klinických štúdiách fázy IIb na liečbu fibrózy u pacientov s NASH a primárnou sklerotizujúcou cholangitídou (PSC). Terčom protilátky je lyzyl oxidáza homológ-2 (LOXL2), enzým extracelulárnej matrix, ktorý podporuje rozvoj fibrózy zosieťovaním kolagénových vlákien.

GS-4997 je nízkomolekulárny inhibítor apoptózy regulujúcej signál kinázy 1 (ASK1). Podporuje zápal, apoptózu a fibrózu so zvýšeným oxidačným stresom spojeným s patogenézou NASH. Kandidát na klinický vývoj sa v súčasnosti skúma v štúdii fázy II u pacientov s NASH a stredne ťažkou až ťažkou fibrózou pečene.