Zmena paradigmy ťažkej akútnej pankreatitídy v liečbe
Gebhardt, Ulrike
Postupný prístup - dlhá konzervatívna stabilizácia a minimálne invazívne intervencie - znižuje mieru úmrtnosti na pankreatitídu a dochádza k menšiemu dlhodobému poškodeniu.
Pri akútnej pankreatitíde aktivuje enzýmom sprostredkované trávenie pankreasu vo veľmi krátkom čase kaskádu mediátorov, čo vedie k primárne bakteriálnej zápalovej reakcii. Väčšina chorôb je ľahkého stupňa, ale u 10 až 20 percent pacientov sa vyskytne závažné ochorenie, ktoré je smrteľné v 10 až 25 percentách prípadov (1, 2). Nové terapie môžu významne znížiť úmrtnosť na akútnu nekrotizujúcu pankreatitídu, uviedli na kongrese Nemeckej spoločnosti pre tráviace a metabolické choroby a Nemeckej spoločnosti pre všeobecnú a viscerálnu chirurgiu v Hamburgu „Visceral Medicine 2012“.
Takmer žiadna koncepcia liečby vo viscerálnej medicíne nebola v posledných rokoch podrobená tak zásadnému posunu paradigmy, ako je stratégia liečby ťažkej akútnej pankreatitídy, najmä ak je prítomná infikovaná nekróza, uviedol profesor Dr. med. Stefan Post, chirurgická klinika vo Fakultnej nemocnici v Mannheime: Zatiaľ čo sa doteraz nevyhnutná okamžitá chirurgická nekrosektómia presadzovala ako nevyhnutná pre prežitie pacientov s infikovanou nekrózou, z kyvadla sa medzitým stala interdisciplinárna terapia, ktorá je často primárne nechirurgická. „Operácia v počiatočnom štádiu situáciu zhoršuje,“ uviedol Post.
Úmrtnosť po veľmi včasných núdzových operáciách je viac ako 50 percent, často sa vyskytujú komplikácie a dlhodobé poškodenia, ako je nedostatočnosť pankreasu. Ak naopak súčasné štúdie ukazujú, že konzervatívna stabilizácia je čo najdlhšia a chirurgické zákroky, ak sú nevyhnutne potrebné, sa vykonávajú šetrným, minimálne invazívnym spôsobom, úmrtnosť klesne pod 20 percent.
Priekopníkom je „Holandská študijná skupina pre pankreatitídu“
Po dlhú dobu neboli poskytnuté štandardizované odporúčania na liečbu potenciálne život ohrozujúcej pankreatitídy, pretože neexistovali stabilné údaje. To sa medzitým zmenilo. Holandská „Holandská študijná skupina pre pankreatitídu“ je priekopníkom v implementácii veľkých, multicentrických klinických štúdií. Združenie 80 lekárov z ôsmich univerzitných kliník a 16 fakultných nemocníc, ktoré bolo založené pred desiatimi rokmi, doteraz ukončilo tri klinické štúdie na liečbu akútnej pankreatitídy, ďalšie tri ešte prebiehajú.
V rámci dokončeného „Panterovho testu“ (pankreatitídová nekrosektómia verzus postupný prístup) boli porovnané dve rôzne stratégie liečby ťažkej akútnej pankreatitídy. Výsledky štúdie boli publikované v časopise „New England Journal of Medicine“ v roku 2010 (3). Prvý autor prof. Dr. med. Diskutoval o nich Hjalmar van Santvoort z chirurgickej kliniky University Medical Center Utrecht s prihliadnutím na predchádzajúce výsledky holandskej študijnej skupiny. Panterovho testu sa zúčastnilo 88 pacientov s nekrotizujúcou pankreatitídou, u ktorých bola infekcia nekrózy buď potvrdená, alebo na ňu existuje podozrenie.
U polovice náhodne vybraných pacientov bolo nekrotické tkanivo odstránené otvorenou operáciou (laparatómia). Druhá skupina postupovala krok za krokom (postup „zvyšovania“): Najskôr sa uskutočnil pokus o odvrátenie infikovanej tekutiny, hnisu a nekrotických buniek zo zapáleného tkaniva pomocou CT, perkutánne alebo endoskopicky. Ak sa drenáž výrazne nezlepšila, druhým krokom bola minimálne invazívna retroperitoneálna nekrosektómia.
Primárnym koncovým ukazovateľom bola kombinácia závažných komplikácií (novovzniknuté zlyhanie viacerých orgánov, viacnásobné systémové komplikácie, perforácia viscerálneho orgánu, enterokutánna fistula alebo krvácanie) alebo smrť. Zatiaľ čo u 31 zo 45 pacientov (69 percent), ktorí podstúpili otvorenú operáciu, sa neskôr vyvinuli také závažné komplikácie, v skupine s postupným stupňom liečby iba u 17 zo 43 pacientov (40 percent; pomer rizika: 0,57; 95 % Interval spoľahlivosti 0,38 až 0,87; p = 0,006). U viac ako tretiny z týchto pacientov stačilo na signifikantné zlepšenie odstránenie infikovanej tekutiny z tkaniva pomocou perkutánnej drenáže.
Aj keď sa úmrtnosť medzi týmito dvoma skupinami významne nelíšila (19 oproti 16 percentám; p = 0,70), výhoda postupného prístupu sa ukázala vo frekvencii dlhodobých komplikácií: títo pacienti mali nižšiu mieru incisionálnych hernií (sedem oproti 24 percentám; p = 0,03), u ktorých sa rozvinula cukrovka oveľa menej často (16 oproti 38 percentám; p = 0,02) alebo neskôr, kvôli nedostatočnosti orgánu nemuseli tak často užívať tráviace enzýmy.
Holanďania tiež vidia vysokú informačnú hodnotu svojej štúdie v tom, že pacienti boli po prvýkrát náhodne zaradení do dvoch liečebných ramien. Štúdie v minulosti to často nerobili, a preto sa pacientom, ktorým sa nedarilo tak zle, mohla byť poskytnutá alternatívna liečba.
Transgastrálny alebo duodenálny prístup k retroperitoneu
V druhej nedávno publikovanej štúdii porovnávala „Holandská študijná skupina pre pankreatitídu“ dve metódy odstraňovania nekrózy s ohľadom na vyvolanú zápalovú odpoveď (bola meraná mediátorová látka interleukín [IL] 6) a výskyt komplikácií po zákroku (4). Podľa tejto štúdie, ktorá zahŕňala iba 22 pacientov, bol endoskopický transgastrický klírens nekrózy výhodnejší ako chirurgický (retroperitoneálny endoskopický alebo laparotomický). Pri prvej spomenutej metóde boli namerané významne nižšie hodnoty IL-6 a komplikácie ako zlyhanie viacerých orgánov sa vyskytovali menej často (endoskopicko-transgastrické: 20 percent, chirurgické: 80 percent).
DR. med. Maximilián Bittinger a prof. Dr. med. Helmut Messmann z augsburskej nemocnice upozorňuje na skutočnosť, že endoskopická nekrosektómia je šetrnejšia ako chirurgické odstránenie (2). Za týmto účelom je však potrebné endoskopicky vytvoriť transgastrálny alebo transdduodenálny prístup k retroperitoneu. Tieto zložité intervencie si vyžadovali celý arzenál moderných endoskopických techník, a preto sú vyhradené iba pre centrá s príslušnou odbornosťou.
Patofyziológia nebola podrobne objasnená
Terapia by sa určite mohla ešte vylepšiť, keby sa lepšie pochopila patofyziológia ťažkej akútnej pankreatitídy. „Len zatiaľ nevieme, prečo je pankreatitída u jednej osoby nekomplikovaná, ale u iného končí brilantne a možno smrteľne,“ hovorí profesor Dr. med. Joachim Mцssner z Kliniky a polikliniky pre gastroenterológiu a reumatológiu vo Fakultnej nemocnici v Lipsku.
Molekulárne procesy vedúce k zápalu sú pochopené iba čiastočne. Alkohol, toxíny alebo zvýšený tlak z žlčových kameňov vedú k bunkovému stresu a narúšajú smerovaný transport granúl obsahujúcich zymogén do apikálnej membrány acinárnych buniek (5).
Vďaka tomu sa granuly v bunke spoja s lyzozómami, ktoré obsahujú početné hydrolytické enzýmy. Trypsinogén sa aktivuje predčasne, samovoľne sa utiahne tkanivo a kaskádovým spôsobom sa uvoľňujú zápalové mediátory. „Nové genetické štúdie v skutočnosti iba potvrdzujú to, čo objavil rakúsky patológ Hans Chiari pred viac ako 100 rokmi: pankreatitída je výsledkom autodigestácie pankreasu,“ vysvetľuje Mцssner. V genetických analýzach boli doteraz analyzované iba takzvané kandidátske gény. S pomocou genómových asociačných štúdií v rámci celého genómu dúfajú Mцssner a jeho kolegovia v Lipsku, že nájdu iné genetické zmeny u pacientov s pankreatitídou ako u zdravých kontrolných skupín alebo u pacientov s alkoholickou cirhózou pečene. Tieto genetické zmeny možno potom priradiť k proteínom, ktoré sú kódované génmi v tejto oblasti, hovorí Mцssner. S týmto by sa dali nájsť nové mechanizmy choroby, ktoré sú okrem trypsínu dôležité pre patogenézu pankreatitídy.
Nielen aktivácia trypsinogénu, ale aj rôzne zápalové mediátory hrali v patogenéze dôležitú úlohu, hovorí Mцssner. Pomáha v určitých situáciách, ako ukazuje nedávna štúdia na Michiganskej univerzite, inhibovať uvoľňovanie prostaglandínu. V randomizovanej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii americký tím lekárov zisťoval, či profylaktické podanie protizápalového činidla indometacínu môže znížiť výskyt pankreatitídy po endoskopickej retrográdnej cholangiopancreatografii (ERCP) (6).
Keď sa indometacín podal rektálne bezprostredne po ERCP, došlo u 27 z 295 pacientov (9,2%) k pankreatitíde. To bolo menej ako v skupine s placebom, kde 52 z 307 pacientov (16,9 percenta) malo po zákroku zápal pankreasu. Jedna dávka indometacínu bezprostredne po ERCP preto významne znižuje výskyt pankreatitídy, sumarizujú autori štúdie. Indometacín navyše znižoval závažnosť post-ERCP pankreatitídy, čo sa prejavilo v kratšom pobyte v nemocnici.