Znižovanie lipidov Čo nasleduje po statínoch

Parhofer, Klaus

nasleduje

Pri vývoji aktívnych zložiek sa postupuje tak, že sa buď zníži produkcia LDL cholesterolu (alebo prekurzorov) a ten, ktorý vedie k zvýšenému odbúravaniu.

Chorobnosť a úmrtnosť na kardiovaskulárne choroby klesá vo všetkých priemyselných krajinách. Je to dané okrem iného úspešnou lipidovou terapiou. Predchádzajúce štúdie však preukázali, že aj u dobre nastavených pacientov existuje zvyškové riziko a že existujú pacienti, ktorí nedosahujú cieľové hodnoty napriek komplexnej liečbe alebo netolerujú statíny. Pre týchto pacientov predstavuje vývoj nových liekov znižujúcich lipidy potenciálne zlepšenie.Vzhľadom na presvedčivé údaje o znižovaní LDL cholesterolu a neistú situáciu v štúdiách ohľadne prínosu zvýšenia HDL cholesterolu sa veľa nových prístupov zameriava na ďalšie znižovanie LDL. Uskutočňujú sa prístupy, ktoré znižujú produkciu LDL (alebo jeho prekurzorov) a znižujú produkciu LDL (alebo jeho prekurzorov).

Mipomersen: apolipoproteín B antisense oligonukleotid

Antisense oligonukleotidy sú molekuly, ktoré sa pripájajú k určitým štruktúram mediátorovej RNA (mRNA) a vedú tak k skutočnosti, že už nemôže byť tvorený génový produkt. Podľa tohto princípu spôsobuje antimediátorový oligonukleotid mipomersen apolipoproteínu B tvorbu menšieho množstva apolipoproteínu B v pečeni, v závislosti od dávky (obrázok 1). Apolipoproteín B je hlavnou proteínovou zložkou častíc LDL, ale aj ich prekurzorových častíc (VLDL a IDL). Štúdie preukázali, že tento prístup môže znížiť LDL cholesterol (LDL-C) o 30 až 40 percent (1) - u pacientov s rôznymi formami hypercholesterolémie, ale aj u pacientov s alebo bez sprievodnej liečby statínmi.

Je zaujímavé, že plazmatická hladina lipoproteínu (a) tiež klesá, zatiaľ čo triglyceridy a HDL cholesterol (HDL-C) sa ťažko menia. Mipomersen sa musí podávať parenterálne (200 mg/týždeň subkutánne). Hlavné opísané vedľajšie účinky sú niekedy veľmi nepríjemné reakcie v mieste vpichu (70 - 100 percent), zvýšenie pečeňových hodnôt (10 - 20 percent) a občas príznaky podobné chrípke (1). Vzhľadom na pomerne výrazný profil vedľajších účinkov nie je mipomersen v Európe schválený; v USA iba pre veľmi zriedkavú formu homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie. Aj keď účinná látka ponúka zaujímavý prístup, je pravdepodobné, že v klinickej medicíne bude hrať iba malú úlohu.

Lomitapid inhibuje proteín prenosu mikrozomálnych triglyceridov

Mikrozomálny proteín prenosu triglyceridov (MTP) je zodpovedný v pečeni a čreve za to, že apolipoproteín B je nabitý lipidmi, a tak sa tvoria lipoproteíny. Ak je tento enzým inhibovaný, je tento proces narušený (obrázok 1). Výsledkom je pokles dávky LDL cholesterolu závislý od dávky a v menšej miere aj triglyceridov. HDL cholesterol zostáva nezmenený.

Pacienti so zriedkavou homozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie vykazujú pri liečbe lomitapidom pokles LDL cholesterolu až o 50 percent (2). Ako vedľajšie účinky sa môže vyskytnúť zvýšenie pečeňových hodnôt pri tukoch v pečeni a steatorea pri príjme tukov. Tomuto druhému vedľajšiemu účinku sa dá vyhnúť diétou s nízkym obsahom tukov (menej ako 20 percent prijatých kalórií) a pomalým zvyšovaním dávky. Z dôvodu tohto obmedzenia stravovania vyžaduje liečba lomitapidom od pacienta veľkú disciplínu. Lomitapid - schválený v Európe a USA - je preto terapeutickou možnosťou pre pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, ktorí nedosahujú cieľovú hodnotu LDL napriek lipidovej aferéze alebo ktorí nepodstupujú LDL aferézu (3).

Protilátky proti PCSK-9 alirokumab, evolukumab, bococizumab . . .

Proproteínová konvertáza subtilizín/sušienka typu 9 (PCSK-9) je dôležitým regulátorom funkcie LDL receptora (obrázok 2a): Proteín zvyšuje hladinu LDL cholesterolu v krvi znížením rozkladu LDL receptorov na Podporuje hepatocyty. Vďaka tomu je v pečeni k dispozícii menej receptorov na odstránenie prebytočného LDL-C z krvi (4). Inhibícia signálnej dráhy PCSK-9 by preto mohla byť novým mechanizmom na zníženie LDL-C - a potenciálne zabrániť kardiovaskulárnym komplikáciám .

Je zaujímavé, že v géne pre PCSK-9 existujú mutácie, ktoré súvisia so zníženou funkciou PCSK-9. Pacienti postihnutí týmito mutáciami „straty funkcie“ majú významne zníženú hladinu LDL cholesterolu a dramaticky zníženú mieru kardiovaskulárnych príhod (5). Naopak, existuje zriedkavá príčina mutácií PCSK-9 s „ziskom funkcie“ familiárnej hypercholesterolémie, ktoré vedú k zvýšenej aktivite PCSK-9 so zvýšeným LDL-C a zvýšenému riziku ICHS (6). Mimochodom: statíny zvyšujú hladinu PCSK-9, čo trochu znižuje ich účinok na zníženie hladiny cholesterolu (7).

Bolo vyskúšaných niekoľko prístupov na terapeutické použitie PCSK-9. Najpokročilejší je vývoj monoklonálnych protilátok, ktoré inhibujú PCSK-9 - ako je alirocumab, evolucumab, bococizumab a ďalšie (obrázok 2b). .

Protilátky proti PCSK-9 sú veľmi účinné; môžu znižovať LDL-C až o 70 percent (8, 9). Tento účinok možno preukázať u pacientov s rôznymi formami hypercholesterolémie a so alebo bez súbežnej liečby statínmi a ezetimibom. Iba u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a úplným nedostatkom LDL receptorov nie je možné preukázať žiadny účinok (10). Protilátky proti PCSK-9 vedú nielen k významnému zníženiu LDL-C, ale aj k významnému poklesu hladín lipoproteínov (a) (asi o 30 percent). Základný mechanizmus poklesu lipoproteínu (a) nie je známy. Protilátky proti PCSK-9 sa podávajú parenterálne každé dva alebo štyri týždne. Miera vedľajších účinkov je na úrovni placeba.

Protilátky proti PCSK-9 v súčasnosti ešte nie sú schválené. Schválenie sa očakáva v roku 2015 alebo 2016. Súčasne sa vykonáva niekoľko veľkých štúdií sledovaných parametrov, ktoré ukazujú, že zníženie LDL-C spôsobené protilátkami PCSK-9 tiež vedie k zníženiu výskytu kardiovaskulárnych príhod. Celkovo je to veľmi zaujímavý prístup. Pacienti s vysokým alebo veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom, ktorí nedosiahnu cieľové hodnoty pri predchádzajúcej liečbe lipidmi, majú najväčší úžitok.

Inhibítory transferového proteínu esteru cholesterolu: anacetrapib, evacetrapib

Proteín na prenos esteru cholesterolu (CETP) je proteín, ktorý sprostredkováva výmenu lipidov medzi jednotlivými lipoproteínovými frakciami. Inhibícia tohto enzýmu vedie k veľmi zreteľnému zvýšeniu HDL-C a zníženiu LDL-C. Tento prístup bol primárne vyvinutý na zvýšenie HDL-C. Medzitým sa však ukázalo, že zvýšenie hladiny HDL samo osebe pravdepodobne nebude mať žiadny úžitok (11), takže tieto lieky sa v súčasnosti vyvíjajú ďalej, predovšetkým z hľadiska ďalšieho znižovania LDL. Za zmienku stojí, že zlyhali už dva inhibítory CETP (torcetrapib, dalcetrapib). Torcetrapib bol spájaný so zvýšením kardiovaskulárneho rizika (najpravdepodobnejšie v dôsledku neočakávaného zvýšenia krvného tlaku) (12). Vývoj dalcetrapibu, ktorý nemá žiadny vplyv na LDL cholesterol, bol zastavený, pretože v štúdii sledovanej vlastnosti nebolo možné preukázať žiadny prínos (13).

Dva v súčasnosti skúmané inhibítory CETP, anacetrapib a evacetrapib, nie sú spojené so žiadnym zvýšením krvného tlaku a okrem zvýšenia HDL-C (70 - 100 percent) vedú aj k významnému zníženiu LDL-C (30 - 40 percent). Tolerancia je veľmi dobrá. Schválenie možno očakávať až po dokončení štúdií sledovaných parametrov (2017).

Alipogentiparvovec: génová terapia pre nedostatok lipoproteínovej lipázy

Jedná sa o klasickú génovú terapiu, ktorá je schválená pre pacientov s výraznou hypertriglyceridémiou spôsobenou geneticky podmieneným nedostatkom lipoproteín lipázy (LPL) s rekurentnou akútnou pankreatitídou (14). Tento genetický nedostatok znamená, že tuky z potravy nemožno správne spracovať. Pomocou Alipogentiparvovec (Glybera®), ktorý sa vstrekuje raz do svalov stehna v anestézii až 60 injekciami, sa vektor nabitý variantom génu LPL dostane do svalových buniek. Teraz začína expresia LPL proteínu. Alipogentiparvovec umožňuje svalom prevziať premenu tukov z potravy. Ďalšia imunosupresívna liečba sa musí vykonávať tri mesiace. Po génovej terapii dochádza k poklesu triglyceridov nalačno (iba na niekoľko mesiacov) a postprandiálnych triglyceridov (je ich možné dlhšie zistiť), ako aj k zníženiu výskytu akútnej pankreatitídy. Nie je jasné, u ktorých pacientov možno takúto liečbu odporučiť. Autor odporúča, aby sa takáto terapia uskutočňovala iba v rámci klinických štúdií.

Okrem vyššie načrtnutých prístupov sa v súčasnosti skúma množstvo ďalších terapeutických prístupov k modulácii lipidov: ako sú antisense oligonukleotidy na inhibíciu produkcie lipoproteínu (a) alebo apolipoproteínu CIII. Okrem toho sa vyvíjajú ďalšie prístupy, ktoré vedú k zvýšenému návratu cholesterolu alebo k zlepšeniu ďalších funkcií metabolizmu HDL. Je otvorenou otázkou, či tieto prístupy budú niekedy hrať úlohu.

Vývoj nových látok znižujúcich lipidy znamená pre pacientov potenciálne zlepšenia.

  • Mimoriadny význam má vývoj protilátok PCSK-9, ktorý môže viesť k dramatickému zníženiu LDL cholesterolu bez významných vedľajších účinkov.
  • Je pravdepodobné, že inhibítor MTP lomitapid bude mať určitý význam aj pri liečbe homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie.
  • Stav inhibítorov CETP je úplne otvorený. Ich budúcnosť bude závisieť na jednej strane od výsledku štúdií sledovaných parametrov, ale aj od toho, ako fungujú ďalšie v súčasnosti vyvinuté prístupy (najmä protilátky PCSK-9).

Nakoniec sa však musí pre všetky novo vyvinuté lipidové lieky preukázať, či je možné znížiť kardiovaskulárne príhody. Výsledky týchto štúdií tiež určia, či a v akom okamihu sa zohľadňujú v liečebných algoritmoch. ▄

Prof. Dr. med. Klaus Parhofer

Lekárska klinika II - GroЯhadern,
Univerzitná klinika Ludwiga Maximiliána v Mníchove