Zonisamid - „nová“ stará droga

DR. Annemarie Musch, Stuttgart

zonisamid

Dodatočná liečba zonisamidom (Zonegran®) viedla k významne zníženej frekvencii záchvatov u pacientov s refraktérnou fokálnou epilepsiou v porovnaní s placebom. Ďalej na túto ďalšiu liečbu odpovedalo významne viac pacientov v porovnaní s placebom. Najbežnejšími vedľajšími účinkami liečby boli ospalosť, závraty a strata hmotnosti. Zonisamid (Zonegran®) bol schválený na prídavnú liečbu u dospelých s fokálnou epilepsiou so sekundárnymi generalizovanými záchvatmi alebo bez nich. Toto „nové“ antiepileptikum sa v Japonsku a USA používa už niekoľko rokov a na tlačovej konferencii ho predstavil Eisai.

V Nemecku trpí epilepsiou asi 0,8% populácie. Napriek rôznym možnostiam liečby - medikamentózna terapia (antiepileptiká), chirurgický zákrok na epilepsiu a alternatívne metódy, ako je stimulácia blúdivého nervu, nemožno až u tretiny pacientov dosiahnuť želané záchvaty a úplnú kontrolu nad epilepsiou. Sú potrebné ďalšie terapeutické možnosti, aby bolo možné úspešne liečiť pacientov, ktorí v minulosti neboli liečení.

Zonisamid (Zonegran®, 1,2-benzizoxazol-3-metánsulfónamid, Obr) je „nové“ antiepileptikum, ktoré sa štrukturálne líši od iných antiepileptík. Antiepileptický účinok zonisamidu sa zdá byť založený hlavne na blokáde napäťovo závislých Na + (pre- a postsynaptických) a Ca2 + kanálov (T-typ), a tým na stabilizácii membránového potenciálu nervových buniek. Pre účinok látky môžu byť dôležité aj rôzne ďalšie mechanizmy účinku: Bol preukázaný napríklad vplyv na prenos excitačného (napr. Prostredníctvom glutamátu) a inhibičný (napr. Prostredníctvom kyseliny y-aminomaslovej). Preukázaná slabá inhibícia karboanhydrázy zonisamidom by tiež mala prispieť k stabilizácii membránového potenciálu prostredníctvom zvýšeného renálneho vylučovania iónov Na +, K + a HCO3.

Zonisamid má v porovnaní s inými antiepileptikami dlhý polčas (asi 63 hodín). Látka sa vylučuje hlavne obličkami. Dôležitými metabolickými reakciami sú acetylácia, redukcia a následná glukuronidácia. Zúčastňujú sa tiež enzýmy cytochrómu P-450 (CYP3A4 a CYP2D6), ale zdá sa, že zonisamid neinhibuje alebo neindukuje tieto enzýmy. Karbamazepín, lamotrigín, fenytoín a kyselina valproová majú iba malý vplyv na farmakokinetiku. Naopak, ak je enzýmový systém cytochrómu P-450 indukovaný inými liekmi, je potrebné pozorovať úpravu dávky zonisamidu.

Zonisamid je na trhu ako antiepileptikum v Japonsku od roku 1989 a v USA od roku 2000 a v súčasnosti je v Európe schválený ako doplnková liečba u dospelých s fokálnou epilepsiou so sekundárnymi generalizovanými záchvatmi alebo bez nich. V randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách fázy III bolo celkovo viac ako 800 pacientov s refraktérnou fokálnou epilepsiou liečených zonisamidom ako ďalším liekom s cieľom preskúmať účinnosť a znášanlivosť. Existujúce antiepileptické lieky pacientov obsahovali jedno až tri lieky (väčšinou fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, primidón alebo kyselina valproová).

Primárnymi cieľmi štúdie v jednej z týchto štúdií (351 pacientov) boli priemerná percentuálna zmena frekvencie komplexných ložiskových záchvatov bez sekundárnej generalizácie počas liečby zonisamidom a podiel pacientov, ktorí odpovedali na liečbu. Odpoveď na liečbu bola primárne definovaná ako zníženie frekvencie komplexných fokálnych záchvatov bez sekundárnej generalizácie najmenej o 50% v porovnaní s východiskovou hodnotou. Sekundárnymi cieľmi štúdie boli priemerná percentuálna zmena vo frekvencii všetkých parciálnych záchvatov bez sekundárnej generalizácie, ako aj všetkých záchvatov a odpovede pacientov na liečbu.

Pacienti boli zaradení do štyroch rôznych liečebných skupín po 12-týždňovej základnej fáze, v ktorej boli záchvaty dokumentované počas existujúcej antiepileptickej liečby. Pacienti tiež dostávali buď placebo alebo zonisamid v rôznych dávkach (konečná dávka: 100, 300 alebo 500 mg denne). Dávka zonisamidu sa titrovala až po konečnú dávku, celkovo za 6 týždňov. Po tejto fáze nasledovala 18-týždňová liečebná fáza s príslušnou konečnou dávkou alebo placebom. Na konci štúdie bolo možné vyhodnotiť údaje od 294 pacientov na účely analýzy účinnosti.