128410360-Farmacologie-generala - 4. odsek
Po výskume boli u ľudí zvýraznené fyziologické variácie spojené s biorytmom, a to:
- enzymatická aktivita u ľudí je maximálna o 8 hodine;
- rýchlosť vyprázdňovania žalúdka sa zvyšuje o 8 hodín o viac ako 50%, v porovnaní s 8 hodinou atď.
Biorytmus ovplyvňuje biologickú dostupnosť prostredníctvom transmembránového transportu, biotransformácií a účinku prvého prechodu.
c) Vplyv tehotenstva na biologickú dostupnosť perorálne podávaných liekov
Gravidita ovplyvňuje biologickú dostupnosť nasledujúcimi spôsobmi:
- počas tehotenstva znižuje gastrointestinálnu motilitu, čo spôsobuje pokles rýchlosti vyprázdňovania žalúdka asi o 3050%;
- znižuje vylučovanie kyselín v prvom trimestri asi o 40%.
Výsledkom týchto fyziologických zmien sú nasledujúce zmeny biologickej dostupnosti:
- zníženie rýchlosti absorpcie v dôsledku zníženia rýchlosti vyprázdňovania žalúdka vedie k zníženiu biologickej dostupnosti;
- zvyšuje žalúdočnú absorpciu liekov, keď klesá rýchlosť vyprázdňovania žalúdka v dôsledku predĺženého času kontaktu s liekom;
- absorpcia kyselín a zásad sa dosahuje v korelácii s
2.3.2.12. Patologické faktory ovplyvňujúce biologickú dostupnosť orálnym podaním
Farmakokinetické procesy ovplyvňujúce biologickú dostupnosť môžu ovplyvňovať rôzne choroby tráviaceho traktu.
- hypochlórhydria mení absorpciu na úkor kyslých látok;
- hyperchlórhydria mení absorpciu na úkor základných látok;
- atrofia črevnej sliznice (klky) môže viesť k ochoreniu nazývanému malabsorpcia, ktoré vedie k zníženiu absorpcie a biologickej dostupnosti;
- črevná divertikulóza môže tiež viesť k črevnej malabsorpcii, divertikuly sú dutiny, v ktorých sa môžu hromadiť nečistoty z črevného obsahu a môžu sa vyvíjať rôzne patogénne zárodky;
- hnačka znižuje biologickú dostupnosť atď .;
2.3.3 Faktory závislé od iných podmienok
2.3.3.1. Faktory závislé od kombinácie liekov a liekov
Liekové interakcie sa môžu vyskytovať na rôznych úrovniach (miesto absorpcie, farmakokinetické stupne atď.). Tento typ interakcie môže byť dvoch typov:
Medzi interakcie, ktoré patria do tejto skupiny,
- zvýšenie pH v žalúdku antacidami alebo protivredovými liekmi, anti H 2 (cimetidín), faktory podporujúce rozpúšťanie enterosolventných prípravkov alebo účinných látok;
- podávanie adsorbentov, ako je kaolín, uhlie, môže adsorbovať určité liečivé látky;
- interakcia medzi dvojmocnými iónmi, Ca 2+, Mg 2+, ktoré tvoria neabsorbovateľné komplexy s určitými liečivými látkami, ako je tetracyklín atď .;
Tento typ interakcie nastáva, keď sú spojené lieky, ktoré pôsobia na funkcie tráviaceho a kardiovaskulárneho systému, čo má následky na: klírens pečene, prietok krvi pečeňou, rýchlosť vyprázdňovania žalúdka atď.
Nasleduje niekoľko typov nepriamych interakcií a ako tieto interakcie ovplyvňujú biologickú dostupnosť, napríklad:
- rýchlosť absorpcie v čreve sa znižuje pomocou liekov, ktoré spomaľujú vyprázdňovanie žalúdka, ako sú: parasympatolytické spazmolytiká, morfinomimetiká atď.;
- absorpcia v čreve sa zvyšuje pomocou liekov, ktoré zvyšujú rýchlosť vyprázdňovania žalúdka, ako sú: propelenty (metoklopramid atď.);
- biologická dostupnosť sa zvyšuje, niekedy dokonca vedie k nepriaznivým účinkom v dôsledku predávkovania, keď sa podávajú lieky, ktoré znižujú prietok krvi v pečeni (propranolol, lidokaín), a tým sa znižuje hepatálny klírens liekov s vysokým koeficientom extrakcie do pečene, ako je morfín, nifedipín, propranolol atď .;
- biologická dostupnosť sa zvyšuje pomocou liekov, ktoré inhibujú mikrozomálne enzýmy (cimetidín, chloramfenikol), čím sa znižuje klírens pečene;
- biologická dostupnosť liekov, ako je warfarín, sa znižuje pomocou liekov indukujúcich enzýmy (fenobarbital, fenytoín, rifampicín), čo vedie k subterapeutickým koncentráciám.
2.3.3.2. Interakcie závislé od liekov
Prítomnosť potravy v zažívacom trakte negatívne ovplyvňuje biologickú dostupnosť perorálne podávaných liekov pomocou nasledujúcich mechanizmov:
- chemické, biofarmaceutické alebo farmaceutické interakcie;
- znížením kontaktu liečivých látok s povrchom slizníc.
Z tohto dôvodu sa odporúča, aby sa lieky podávali medzi jedlami, počnúc dvoma hodinami po jedle a až jednu hodinu pred ďalším jedlom.
Niektoré kategórie liekov sú výnimkou z tohto pravidla:
- dráždivé látky na sliznicu, podávané po jedle (Fe, K soli, indometacín atď.);
- lieky so špeciálnymi indikáciami, ako sú: anorexigény, ktoré sa podávajú 30 minút pred jedlom;
- antacidá, ktoré sa podávajú 30-60 minút po jedle.
Interakcie medzi potravinami a liekmi môžu byť
a) Priame interakcie liekov a potravín
Tento typ interakcie môže byť založený na rôznych mechanizmoch, napríklad:
- fyzikálno-chemické mechanizmy (absorpcia) s tráviacim vylučovaním liekov, interakcie pôsobiace absorbérmi žalúdočnej kyseliny;
- komplexácia Ca iónov z mliečnych výrobkov s tetracyklínom, ktorá vedie k neabsorbovateľným komplexom;
- Zmena pH pri súčasnom podávaní
lieky s kyslými nápojmi;
b) Nepriame interakcie liekov a potravín
Tento typ interakcie môže mať rôzne mechanizmy, napríklad:
- úprava motorických a sekrečných funkcií tráviaceho traktu;
- modifikácia enzymatickej aktivity indukciou alebo inhibíciou enzýmu.
Tu je niekoľko príkladov potravín, ktoré fungujú, ako je uvedené vyššie:
- alkoholické nápoje stimulujú enzýmy, čo vedie k zvýšenej biotransformácii liekov, ako sú: perorálne hypoglykemiká, kumarínové antikoagulanciá atď.;
- kvapaliny bohaté na bielkoviny zvyšujú rýchlosť miestneho krvného obehu a zvyšujú absorpciu pasívnym mechanizmom;
- glukóza znižuje krvný obeh v území a znižuje absorpciu pasívnym mechanizmom.
Farmakokinetika študuje priebeh liečiva v tele od požitia do eliminácie a hodnotí rôzne kvalitatívne a kvantitatívne aspekty súvisiace s liekom v závislosti od podanej dávky a použitej cesty podania.
Farmakokinetické kroky prebiehajú väčšinou súčasne. Pre každú liečivú látku sú špecifické rôzne aspekty týkajúce sa rýchlosti každého štádia a farmakokinetického profilu.
Farmakokinetické kroky už boli predstavené v predchádzajúcej kapitole a sú tieto:
Je to proces, pri ktorom dochádza k prenosu liečivej látky z vonkajšieho prostredia do vnútorného prostredia tela, najmä vo intravaskulárnom priestore.
Je to proces, ktorým sa liečivá látka prenáša z centrálneho oddelenia do iných vodných oddelení.
c. Metabolizmus (biotransformácia)
Je to proces, pri ktorom sa liečivé látky, ktoré prechádzajú biologickými membránami na princípe lipofílie, transformujú na produkty s vyššou hydrofilnosťou, čím sa uľahčuje ich vylučovanie z tela.
Je to proces, pri ktorom sa z tela odstraňujú liečivé látky alebo metabolity vznikajúce z biotransformácií.
3.2. Základné procesy kinetiky liekov v tele
Na kinetike lieku je zapojených niekoľko procesov
špeciálne ložisko, a to:
- väzba na plazmatické bielkoviny;
3.2.1. Prevod liečivých látok do
Ľudské telo sa skladá z niekoľkých biologických oddelení oddelených polopriepustnými membránami. Tieto oddelenia môžu byť veľké, napríklad: prístroje, systémy, orgány atď. alebo malých rozmerov, ako sú: bunka, jadro, bunkové orgány atď.
Biologické membrány, ktoré oddeľujú rôzne kompartmenty, sa môžu štrukturálne líšiť v závislosti od fyziologickej úlohy, ktorú hrajú. Niektoré biologické membrány, napríklad pokožka, majú nízku priepustnosť, ktorej hlavnou úlohou je ochrana tela pred prostredím. Ostatné membrány majú vysokú priepustnosť, napríklad epitel tráviaceho traktu, na ktorý sa špecializuje.
Prechod cez biologické membrány je proces, s ktorým sa stretávame pri absorpcii, distribúcii aj eliminácii, a je jedným z dôležitých procesov farmakokinetiky. Prechod cez biologické membrány
závisí od chemickej štruktúry liečivej látky, pričom každá látka má svoj vlastný farmakokinetický profil.
Biologické membrány majú hrúbku 80 - 100 angstrômov. Okrem oddelenia rôznych vodných oddielov riadia výmenu látok medzi týmito oddielmi.
Singer a Nicolson navrhli v roku 1972 mozaikovú štruktúru pre membrány pozostávajúcu z bimolekulárnych vrstiev s tekutými vlastnosťami.
Zloženie membrán zahŕňa glykoproteíny, lipoproteíny, ako aj rôzne iónové alebo polárne skupiny nachádzajúce sa na ich povrchoch.
V dôsledku interakcií rôznych endogénnych alebo exogénnych látok s receptormi na biologických membránach môžu prejsť zmenami, zmenami priestorovej orientácie výsledných zlúčenín a v dôsledku toho otvorením kanálov alebo pórov, ktorých veľkosť je až 8 A. ° na úrovni bunkových membrán a až 60-80 ° A na úrovni kapilár.
Okrem otvorenia iónových kanálov môže účinok interakcie mediátor-receptor spočívať v mobilizácii enzýmov, ktoré majú úlohu mobilizovať určitých druhých poslov. Potenciál membránového prenosu závisí od rôznych faktorov, ktoré budú uvedené nižšie.
Prechod biologických membrán liečivými látkami závisí od nasledujúcich faktorov:
a) Faktory závislé od biologických membrán, menovite:
- existencia špecializovaných dopravných systémov;
- fyzikálno-patologický stav membrány.
b) Faktory závislé od liekov:
- rozpustnosť liečivej látky v lipose alebo vo vode atď.
c) Faktory, ktoré závisia od existujúceho prostredia na dvoch povrchoch biologických membrán:
Lieky môžu prechádzať biologickými membránami
dvoma spôsobmi, a to:
3.2.1.1. Spôsoby pasívneho prenosu liečivých látok na biologické membrány
Na tejto úrovni sú známe nasledujúce spôsoby prenosu
Jedná sa o metódu prenosu, ktorá nezahŕňa spotrebu energie a je založená na rozdiele v koncentrácii látky na dvoch stranách membrány, pričom difúzia prebieha v smere koncentračného gradientu. Tento prevod závisí od niekoľkých faktorov, a to:
- veľkosť molekúl (menšie molekuly difundujú rýchlejšie);
- rozpustnosť látky v tukoch. Látky difundujú o to ľahšie, že rozdeľovací koeficient je v prospech lipofilnosti. Po určitom stupni rozpustnosti zostáva látka absorbovaná v biologických membránach;
- stupeň ionizácie, ktorý závisí od polarity molekuly.
Biologické membrány ľahko prechádzajú neionizované molekuly, ale nemožno ich prekonať jednoduchou difúziou ionizovanými molekulami a látkami súvisiacimi s plazmatickými bielkovinami.
Väčšina liekov používaných v terapii sú slabé elektrolyty (slabé kyseliny a slabé zásady), vodné roztoky obsahujúce zmes neionizovaných a ionizovaných molekúl v určitej rovnováhe.
AH = neionizované molekuly; A - = ionizované molekuly;
Možnosť prechodu membrán liečiva biologickými membránami závisí od pKa (ktorý je špecifický pre každú látku) a pH v mieste absorpcie. Pomocou rovnice HENDERSON - HASSELBACH možno vypočítať percento ionizovanej formy ako funkciu pH, ako napríklad:
a 1. Pre látky vo forme slabých kyselín: log [[AH A -]] = pKa - pH
[AH] = molárna koncentrácia neionizovanej formy; [A -] = molárna koncentrácia ionizovanej formy; [A -]/[AH] = 10 (pH-pKa)
A 2. Pre látky vo forme slabých zásad: log [BH [] +] = pKa - pH B
[BH +] = molárna koncentrácia ionizovanej formy; [B] = molárna koncentrácia ionizovanej formy.
Keď pKa = pH, dve ionizované a neionizované formy sú v koncentráciách rovných 50%.
Z vyššie uvedeného vyplýva, že pre kyslé liečivé látky zvyšuje alkalické pH percento ionizovanej formy a pre zásadité liečivé látky kyslé pH zvyšuje percento ionizovanej formy.
Výsledkom je, že prenos liečivých látok cez biologické membrány závisí od pH biologickej tekutiny, v ktorej sa látka rozpustila. Zo žalúdka, kde je pH = 1 - 2, sa kyslé lieky dobre vstrebávajú, zatiaľ čo slabé zásady sú ionizované vo veľmi vysokom percente a zo žalúdka nie sú absorbovateľné. Z tenkého čreva, kde je pH od slabej kyseliny v prvej časti dvanástnika po slabo zásadité v pokračovaní tenkého čreva, sa základné liečivé látky dobre vstrebávajú, zatiaľ čo slabé kyseliny sa ionizujú vo veľmi vysokom percente a z tejto časti nie sú vstrebateľné. tráviaci trakt.
Jedná sa o metódu prenosu, ktorá nezahŕňa náklady na energiu a je platná pre malé molekuly (molekuly s priemerom menším ako 8A °) rozpustné vo vode, ktoré prechádzajú biologickými membránami na úrovni vodných pórov vo forme vodného roztoku, k prenosu došlo v dôsledku rozdielov v osmotickom tlaku. z dvoch strán biologických membrán. Väčšie vo vode rozpustné molekuly môžu prechádzať biologickými membránami na úrovni kapilár, kde priemer pórov je 60 - 80 A ° .
3.2.1.2. Špecializované spôsoby prenosu
V mnohých liečivých látkach sa membránový prenos nemôže uskutočniť, ako je opísané vyššie. Pre tieto látky sú potrebné špecifické transportné mechanizmy, ktoré predstavujú látky s určitými chemickými štruktúrami, ktoré interagujú s liečivými látkami a potom prechádzajú biologickou membránou spolu s transportérom, čo uľahčuje penetráciu cez membrány. Iónové látky je možné transportovať aj aktívnym transportom.
Toto sú hlavné spôsoby špecializovaného transmembránového prenosu:
a. Aktívne vysielanie (aktívny prenos)
Je to prenos uskutočňovaný proti koncentračnému gradientu, ktorý zahŕňa náklady na energiu a existenciu konkrétneho nosiča. Tento transportér viaže liečivo na jednu stranu biologických membrán a vytvára komplex liečivo-receptor, forma, v ktorej prechádza cez membránu a uvoľňuje látku na opačnej strane membrány. Transportný proteín je charakterizovaný maximálnym transportom v jednotke času, maximálnym v závislosti od nasýtenia väzbových miest liečivej látky na transportéri. Štrukturálne podobné látky súťažia o väzobné miesta. Tu uvádzame niektoré aktívne spôsoby prenosu, a to:
- vápniková pumpa, predstavovaná vápenatou ATPázou, ktorá vykonáva extrúziu vápnika z intracelulárneho priestoru do extracelulárneho priestoru;
- sodíková pumpa, ktorá transportuje ióny Na + mimo bunky ich výmenou s iónmi draslíka, pričom energiu potrebnú pre proces produkuje molekula ATP;