Adrenoleukodystrofia súvisiaca s X University of Rare Diseases
Violeta Stan, Oana Stoicănescu
Klinická definícia
Synonymá: Siemerling-Creuzfeldtova choroba; Melanodermálna leukodystrofia; Novorodenecká adrenoleukodystrofia.
X-viazaná adrenoleukodystrofia je zriedkavé dedičné degeneratívne ochorenie charakterizované progresívnou demyelináciou CNS a nekonzistentnou periférnou nervovou sústavou a nedostatočnosťou nadobličiek, ktoré spôsobujú mentálnu retardáciu a progresívnu kortikálnu atrofiu nadobličiek. Leukodystrofie sú choroby, ktoré ovplyvňujú rast a/alebo vývoj myelínu, látky, ktorá obklopuje nervové vlákna v centrálnom aj periférnom nervovom systéme. Neprítomnosť myelínu ovplyvňuje prenos nervových impulzov. Leukodystrofie sa líšia od demyelinizačných stavov, ako je roztrúsená skleróza, pri ktorej sa myelín normálne vytvára, ale je ovplyvnený imunitnou dysfunkciou alebo inými príčinami.
ALD je spôsobená nedostatkom peroxizomálneho acylového enzýmu CoAsynthetázy (ligázy) alebo peroxizomálnej lignoceroyl CoAsynthetázy (ligázy), ktorý vedie k akumulácii nasýtených mastných kyselín s veľmi dlhým reťazcom (najmä kyseliny hexakozánovej (C26) v tkanivách a telesných tekutinách: tetrakosánová (C24: 0)) z dôvodu nemožnosti ich premeny na esterifikovanú formu.
U postihnutých chlapcov boli identifikované tri fenotypy. Prvý fenotyp je cerebrálny s nástupom v detstve vo veku 4 - 8 rokov. Druhá klinická forma s nástupom v dospelosti dosahuje X-viazanú adrenomyeloneuropatiu (AMN-X) s ľahším priebehom. Tretia forma, Addisonova choroba, je charakterizovaná primárnou adrenokortikálnou nedostatočnosťou s vývojom od dvoch rokov do dospelosti bez zjavného neurologického poškodenia. Spravidla sa však môže vyskytnúť určitá miera neurologického poškodenia podobná ako u AMN.
Asi u 20% tehotných žien sa môžu vyvinúť podobné neurologické prejavy ako u adrenomyeloneuropatie, ale majú miernejšiu formu ako u postihnutých mužov a ich výskyt je neskorší okolo 35. roku života.
Frekvencia ochorenia
Výskyt ochorenia je asi 1/15 000–1/20 000 mužov.
Genetické aspekty
ALD je dedičné ochorenie s recesívnym prenosom spojené s chromozómom X, čo znamená, že muži sú postihnutí častejšie ako ženy. Rysom tohto spôsobu genetického prenosu je, že otcovia nemôžu odovzdávať svojim synom vlastnosti chromozómu X namiesto všetkých dcér postihnutých mužov. U žien, ktoré majú dva chromozómy X, musí byť u oboch detí obvykle prítomná génová mutácia, ktorá chorobu spôsobí. Avšak v niektorých prípadoch môžu mať ženy nosiace zmenený gén na chromozóme X príznaky a príznaky choroby ako dospelí.
V prípade ALD sa genetická chyba nachádza v dlhom ramene chromozómu X (Xq28). Identifikovaný gén ABCD1 (kazeta viažuca ATP) kóduje proteín adrenolukodystrofie, ktorý prenáša mastné kyseliny s veľmi dlhým reťazcom (VLCFA) dovnútra peroxizómov, kde dochádza k ich beta-oxidácii. Dysfunkcia tohto génu spôsobuje hromadenie mastných kyselín. Presný mechanizmus, ktorým vysoká koncentrácia VLCFA spôsobuje ochorenie, stále nie je známy, ale ich akumulácia je v postihnutých orgánoch závažná a nedávne štúdie naznačujú, že by mala tiež adrenokortikálny toxický účinok na myelín.
U novorodeneckej formy bol zvýraznený genetický defekt na chromozóme 7q21-q22.
7% jedincov s ALD má mutácie de novo.
Klinické príznaky
U postihnutých mužov boli popísané tri odlišné typy ALD: mozgový syndróm so začiatkom v detstve, adrenomyeloneuropatia a Adisonova choroba.
Tipul 1. Smozgový syndróm (
35% postihnutých osôb)
• Nástup vo veku 4 - 8 rokov
• Charakteristika: hyperkinéza, poruchy správania s agresivitou a dezinhibíciou, porucha pozornosti, znížený výkon školy alebo dokonca neúčasť na škole, dyzartria, ťažkosti s priestorovou orientáciou, afázia, ťažkosti s prehĺtaním, centrálna hluchota, poruchy videnia (strabizmus) hemianopsia, občasná diplopia, znížená zraková ostrosť, zorné pole, optická atrofia), kortikálna slepota, konštrukčná alebo obväzová apraxia, neustále epileptické záchvaty, zmeny svalového tonusu, najmä spasticita, hemiplegia, ataxia.
• Príznaky adrenokortikálnej nedostatočnosti: hypotónia u dojčiat, úbytok hmotnosti, svalová atrofia, strata chuti do jedla, hyperpigmentácia kože.
• Brain MRI ukazuje neprimerané zmeny s miernym klinickým poškodením
• Vývoj postupuje v priebehu šiestich mesiacov až 2 rokov, kedy dôjde k úmrtiu v rôznom veku.
Tipul 2. Adrenomyelopatia (MÁMN) (
40 - 45% postihnutých osôb)
• Progresívny nástup vo veku dvadsať rokov
• Charakteristika: poruchy chôdze, spasticita, paraparéza, závažné poruchy citlivosti, poruchy močenia a sexuálne dysfunkcie, 10-20% prípadov má kognitívne dysfunkcie a závažné vývojové poruchy správania.
• Príznaky adrenokortikálnej nedostatočnosti majú u 40-45% rôzne zmeny mozgu pri MRI.
Tipul 3. Choroba Addison (
10% postihnutých osôb)
• Možný nástup od dvoch rokov do dospelosti (často 7 rokov)
• Charakteristika: nevysvetliteľné zvracanie, hypotónia, strata hmotnosti, možná kóma, hyperpigmentácia kože v dôsledku nadmerného vylučovania ACTH; V priebehu času môžu vykazovať príznaky podobné AMN - u 10% postihnutých mužov sa prejavujú zriedkavejšie formy s premenlivými klinickými prejavmi s nástupom v detstve alebo v dospelosti (typ 4, 5, 6, 7, 8).
U 20% z nich sa v dospelosti vyvinú mierne alebo stredne závažné formy spastickej paraparézy. Nemá adrenokortikálne poškodenie.
Žien postihnutých ALD je v porovnaní s mužmi málo. Prejavujú príznaky podobné príznakom v NMA, zriedka s adrenokortikálnou dysfunkciou. Veľmi zriedkavo vykazujú príznaky mozgového syndrómu s nástupom v detstve.
Novorodenecká forma je extrémne zriedkavá a postihuje obe pohlavia autozomálne recesívnym prenosom. Začína sa krátko po narodení a vyznačuje sa kŕčmi a oneskoreným motorickým vývojom, hyperpigmentáciou kože, častými infekciami dýchacích ciest a vývojovými zmenami svalového tonusu (stuhnutosť, deformácie), poruchami prehĺtania a kómou, smrťou v ranom detstve. Niekedy sa môže vyvinúť iba so známkami adrenokortikálnej nedostatočnosti.
Stanovenie diagnózy. Diagnostické metódy
• Zvýraznenie zvýšených hladín VLCFA v plazme, červených krvinkách, leukocytoch
• Kožné biopsie a kultúry fibroblastov vykazujúce zvýšené hladiny VLCFA, kyseliny hexakozánovej a zvýšené pomery C26: O/C22: O a C24: O/C22: O
• MRI mozgu s charakteristickým vzhľadom
• Nízky motor a citlivý VCN
• Zhoršené zvýšenie plazmatických hladín kortizolu (odpoveď na ACTH)
• Genetické testy na analýzu postihnutého génu
• ALD proteín: asi u 70% nosičov je ALD proteín (ALDP) imunonegatívny.
• Štúdie DNA-RFLP (polymorfizmus dĺžky restrikčných fragmentov)
Genetické rady
Pre budúcich rodičov s ALD v rodinnej anamnéze sa odporúča genetické poradenstvo. Stav nosiča u žien možno diagnostikovať v 85% prípadov stanovením plazmatickej hladiny VLCFA alebo štúdiami uskutočnenými na vzorkách DNA v špecializovaných laboratóriách. Molekulárnu genetickú analýzu génu ABCD1 je možné vykonať v niektorých centrách a v súčasnosti sa používa hlavne na stanovenie stavu nosiča u rizikových žien a na prenatálnu diagnostiku.
Postihnutí muži prenášajú genetickú mutáciu na všetky svoje dcéry, ale nie na svojich synov. V 50% prípadov môžu tehotné ženy prenášať upravený gén pre každé tehotenstvo (25% zdravých dievčat, ktoré ich neprenášajú; 25% nosiace, nedotknuté dievčatá; 25% zdravých chlapcov; 25% postihnutých chlapcov). Postihnutí budú muži, ktorí zdedili genetickú mutáciu, zatiaľ čo ženy sa stanú nosičmi a zvyčajne budú postihnutí len mierne.
Je dôležité vedieť, že v tej istej rodine môžu existovať rôzne fenotypy tohto ochorenia
Prenatálna diagnostika
Je možné, že obvyklým postupom je určiť pohlavie plodu na základe chromozomálnej analýzy buniek plodu získaných z choriových klkov v 10. - 12. týždni tehotenstva alebo amniocentézou v 15. - 18. týždni tehotenstva. Ak je stanovený karyotyp 46XY a u členov rodiny bola identifikovaná genetická mutácia, ktorá spôsobuje ochorenie, možno na určenie možnej mutácie analyzovať DNA vo fetálnych bunkách.
Ak nie sú dostupné molekulárne genetické testy, hladiny VLCFA sa môžu merať v kultúrach amniocytov alebo choriových klkov.
Genetickú diagnostiku pred insemináciou je možné použiť v rodinách, kde bola identifikovaná genetická mutácia postihnutého člena rodiny, alebo v tých, ktoré sa rozhodnú inseminovať iba ženské embryá, aby sa vyhli možnosti narodenia postihnutého chlapca.
Vývoj a prognóza
V prípade novorodeneckých foriem smrť nastáva skoro v detstve. Formy s nástupom v detstve postupne prechádzajú do vegetatívneho stavu asi za 2 roky od vzniku neurologických príznakov, dieťa môže v tomto stave prežiť až 10 rokov. Formy s neskorým nástupom majú pomalší vývoj.
Adrenokortikálna funkcia sa má pravidelne hodnotiť u mužov s ALD, ktorých počiatočné hodnotenie ukázalo normálnu adrenokortikálnu funkciu.
Dlhodobý vývoj prípadov diagnostikovaných včas a liečených diétou a/alebo transplantáciou kostnej drene nie je v súčasnosti známy.
Možnosti liečby, starostlivosti a následných opatrení
Aj keď je v súčasnosti známych veľa aspektov tohto ochorenia, na zvrátenie deštruktívneho procesu nie je zatiaľ k dispozícii účinná liečba.
Liečba prejavov: podávanie steroidov pacientom s adrenokortikálnou insuficienciou (žiadny vplyv na neurologické poškodenie)
• podporná starostlivosť rodičov, psychologická a výchovná podpora
• rodinné poradenstvo, fyzikálna terapia
• liečba urologických komplikácií, infekcií, epilepsie, spasticity
Liečba v počiatočných štádiách: transplantácia kostnej drene u detí a dospievajúcich s ochorením typu 1, u ktorých boli preukázané zmeny mozgu pri MRI, ale ktoré majú minimálne psychologické zmeny (IQ> 80) a normálne neurologické vyšetrenie. Neodporúča sa pre pacientov s ťažkou neurologickou dysfunkciou a IQ