AMFETAMÍN a AMFETAMÍN-ANALÓGA - Stimulanty - KLINICKÉ ASPEKTY ZÁKLADNÉ OTÁZKY - PDF na stiahnutie zadarmo

AMPHETAMÍN a AMFETAMÍNOVÁ ANALÓGA - Stimulanty? - * KLINICKÉ ASPEKTY * + ZÁKLADNÉ OTÁZKY Oddelenie závislosti Felixa Trettera IAK-KMO 1 OTÁZKA - Definícia predmetu - Diagnostika - Terapia PROBLÉMY - Posudzovanie účinkov a vedľajších účinkov nových stimulantov - Výhody a riziká stimulancií? 2

amfetamín

Amfetamíny a ďalšie stimulanty - štruktúra - 3 amfetamíny - efedrín, nerefedrín, katín, N-metylefedrín - amfetamín - N-metylamfetamín - N-etylamfetamín - 4-metoxyamfetamín - 4-metoxy-N-metylamfetamín (PMMA, metyl-MA) - dimetoxy - metylendioxyamfetamín (MDA) - trimetoxy a trialkoxyamfetamíny. 4

PRÍČINY 5 - Vykoľajenie/užívanie drog na párty - Vykoľajenie/použitie na zvýšenie výkonu - ADHD neliečené - Polyvalentná spotreba v prípade hrdinskej závislosti na zmene/výmene? Poznámka: - Regionálne odlišné načítanie scény s crackom 6

ÚČINKY 7 ZVÝŠENÝ VÝKON V.A: PRI VÝFUKE 8

KLINICKÉ ÚČINKY STIMULANTOV 11 Amfetamíny/stimulanty Akútne účinky: - Zvýšenie srdcového rytmu - Zvýšenie krvného tlaku - Pokles chuti do jedla - Rozšírenie zreničiek - Pocit šťastia - Pocit sily - Pokles únavy Dlhodobé užívanie: - Nespavosť - Nepokoj - „Paranoidná psychóza“ - Halucinácie - Násilie a agresívne správanie - Chudnutie - Tremor 12

Droga/liečivo detekovateľná látka v moči Možné časové obdobie na detekciu v moči Látky zaznamenané v teste moču Alkohol Etylalkohol menej ako 24 h nie Amfetamín D- Amfetamín 1-3 dni MDA (Extáza) Barbituráty - krátkodobo pôsobiace - dlhodobo pôsobiace sekobarbital - 2 -4 dni - niekoľko týždňov benzodiazepíny oxazepam 1-3 dni allobarbital, aprobarbital, butabrabital, butalbital, cyklo-pentobarbital a ďalšie Alprazolam, Brmazepam, Chlorazepate, Diazepam, Estazolam, Flunitrazepam a ďalšie. Konope Kyselina 11-Nor-D9-THC-9-karboxylová 4-30 dní bez kokaínu Benzoylecgo nin 1-3 dni bez metadónu metadon 1-3 dni bez metamfetamínu metamfeta min 3-5 dní MDMA (extáza) opiáty morfín 2-3 dni morfín, Kodeín, heroín fencyklidín PCP 2-3 dni žiadne 15 LIEČBA 16.

Abstinenčná terapia - i.d. Pravidlo pre odstúpenie - príznaky inaktivácie, zriedka (ťažko vysvetliteľné) psychotické stavy odstavovacia terapia - ťažšie uskutočniteľné v skupine - s polytoxikomanikmi vrátane závislosti na heroíne iba v prípade selektívnej konzumácie A - vhodná individuálna liečba experimentátormi alebo výkonnými osobami 17 ZÁKLADNÉ OTÁZKY - Ako meriate psychologické účinky drog ? - Ako vznikajú účinky liekov? - Dá sa z chemickej štruktúry odvodiť účinok/vedľajší účinok? 18

SYNTETICKÉ DROGY FENETYLAMÍN TRYPTAMÍN 2C-B 2C-I D-KETÓN Mefedrón Metylón Metedón PSYCHEDELICKÝ AMFETAMÍN DOB DOC DOI CYKLICKÝ AMPHETAMÍN 4-MeO-DMT, 4-MeO-MIPT, 4-MeO-MeO MIPT, 5-MeO-DIPT SYNTEHTICKÉ KANABINOIDY PIPERAZÍN BZP MBZP DBZP MDDZP 2-AI MDAI MUMAI 2-AT MDAT MUMAI Q: JHW-017 JHW-018 JHW-019 CP47.497 CP-55,940 WIN-55E je výsledkom 19 DRUG Charakteristika - tiež drogy: Dávka robí jed - forma konzumácie - osobné vlastnosti a - vlastnosti prostredia (situácia v spotrebe). Preto: individuálna odozva! - Existujú ľudia, ktorí ľahko môžu byť psychotickí, ale bez drog by sa možno nikdy nestali psychotickými! (majú variant degradačného enzýmu) 20

DROGOVÝ ÚČINOK II - nové stimulanty/amfetamínová skupina => v randomizovaných kontrolovaných štúdiách nebol zistiteľný žiadny rozdielny účinok - drogová ideológia so sugestívnymi prvkami kokaín: Pittigrilli (kokaín), Fassbinder ! - Cieľový účinok spotrebiteľov: * Zvýšenie vnímania, pozornosti, myslenia, predstavivosti, tvorivosti, riadenia, potešenia 21 OBJEDNÁVKA ÚČINKU ZÁKLADNÝCH PROBLÉMOV STIMULANTIA - - Účinky podobné amfetamínu (Schmid 2011) - stimulačný - hedonický účinok, - entaktogénny účinok * dotýkajúci sa vnútra => čo je to? => ŠTRUKTÚRA - FUNKČNÝ VZŤAH! 22

PSYCHOMETRIA ŠTÁTOV INTOXIKÁCIE (Vollenweider) 23 STIMULÁCIA Amfetamíny Kokaín Nikotín Extáza LSD Alkohol Heroín Kanabis PSYCHOTOGÉN PSYCHOLÝZA SEDÁCIA Benzodiazepín Tretter 2000 24

Čím vyššia je dávka, tým užšie je spektrum správania, čím sa zvyšuje frekvencia príslušného správania (stereotypy) 25 NEUROBIOLÓGIA 26

Neurobiologická podstata stimulantov 1. Štrukturálne podobnosti so špecifickými látkami prenášajúcimi látky (dopamín, noradrenalín) 2. Intervencia v bodoch spínania (synapsie) - zvyšujú uvoľňovanie dopamínu na zakončeniach axónov. - Blokáda spätného vychytávania dopamínu - Inhibuje ukladanie dopamínu vo vezikulách - Inhibuje odbúravanie dopamínu enzýmami 3. Špecifické polohy mozgu: nucleus accumbens a dopamín, locus coeruleus a noradrenalín, kôra a GABA, raphe a serotinín, okrem iného 4. Mozog ako orgán psychiky a tiež regulátor fyzických funkcií 27 Kognitívny výkon dopamín, noradrenalín/amfetamín 28

LÁTKA Amfetamín CH2 - CH- NH2CH3 Metamfetamín CH2 - CH- NH -CH3CH3 VYSIELAČ Norepinefrín Dopamín OH OH OH OH CH - CH 2-NH 2 OH CH 2 - CH 2-NH 2 29 Synapse - Dopamín Presynaptický terminál (Axon) R u c ktransporter D -2 - A utoreceptor STIMULANZIA ako blokátor spätného transportu D -1 -receptor A d enylatc ycla se p o stsy naptic D-2 -receptor postsynaptická membrána dolnej nervovej bunky Obr. Dôležité štruktúry dopamínovej synapsie (od Tretter a Albus 2004) 30

LÁTKA OMDA *) CH 2 - CH - NH-CH 3 OMDMAO CH 2 - CH - NH-CH 3 O CH 3 MDEA Serotonín OO CH 3 *) MDA = 3,4-metyléndioxy-metamfetamín VYSIELAČ NH OH CH 2 - CH- NH -CH2 - CH3CH3CH2 - CH2 -NH 2 31 DA- Rel DA- Tra-B NA- Rel NA- Tra-B 5HT- Rel kokaín + ++ +++ ++ ++ + ++ 5HT- Tra-B amfetamín ++ (+) (+) + ++ +++ metamfetamín ++ + (+) + ++ +++ MDMA + + + + + ++ Q: Koob & LeMoal 2006 32

NA 5HT pozornosť úzkosť impulzivita posadnutosť kompulzivita motivácia nálada emócie poznanie chuť do jedla sex agresia jazda DA 33 NEUROCHEMICKÁ MOBILNÁ 34

Neurochemical Mobile: Neurochemical Balance in Systems and Cells 35 DEPRESSION RISK CONSTELLATION AS DEPRESSION: Slabšia funkčná hmotnosť noradrenalínu a serotonínu a možno aj dopamínu (Tretter a Albus 2004) 36

STIMULANTY napr. Amfetamíny, extáza, kokaín, LSD SEDATIVA napr. Benzodiazepíny, alkohol, GHB Mechanizmy pôsobenia psychoaktívnych látok s návykovým potenciálom 37 NEUROANATÓMIA 38

Pozornosť, plánovanie, pracovná pamäť Programy pohybových schopností Posúdiť 5 PFC 5 STR FRONT 9 ACC 6 OFC 7 NAc 3 Kontrola správania/impulzov na bedrá 8 4 SN VTA 2 Potešenie, odmena ZADNÉ 1 CB Efektívne hodnotenie Pamäť Tretter2011 Neuropsychológia Výber niektorých oblastí mozgu, ktoré sú dôležité pre závislosť od OFC = orbitofrontálna kôra, ACC = predná cingulárna kôra, PFC = stredná prefrontálna kôra, STR = striatum, Nac = nucleus accumbens, Am = amygdala, hip = hipokampus, VTA 39 = ventrálna tegemntálna oblasť, NS = substanceia nigra AND CB = cerebllum DOPAMINERGlum SYSTÉM NORADRENERGICKEJ POZORNOSTI Modrý dopamín Červený Noradrenalin Plitzska a kol. (1996) 40

PFC PRACOVNÉ PAMETOVÉ OBVODY PFC a Zvýšenie hladín extracelulárneho glutamátu v prefrontálnej kôre prostredníctvom stimulácie postsynaptických serotonínových (5-hydroxytryptamín) 2A (5-HT2A) receptorov na veľkých glutamátergických pyramídových bunkách v hlbokých kortikálnych vrstvách na v a vi pyramídové neuróny. => aktivácia AMPA (kyselina a-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolpropiónová) a NMDA (N-metyl-d-aspartát) receptorov na kortikálnych pyramidálnych neurónoch. Aktivácia -5-HT2A receptora => zvýšená expresia neurotrofického faktora odvodeného od mozgu (BDNF). Otázka: Vollenweider, Zürich) b disociatívni antagonisti NMDA, ako je ketamín, blokujú inhibičné GABA (kyselina y-aminomaslová) -ergické interneuróny => zosilňujú streľbu glutamátergických projekčných neurónov a zvyšujú hladiny extracelulárneho glutamátu v prefrontálnej kôre. Zvýšený glutamát stimuluje kortikálne AMPA viac ako receptory NMDA. => zvýšená expresia BDNF. 41 Chronické užívanie kokaínu: Znížený metabolizmus v prefrontálnom kortexe normálnych osôb Užívatelia kokaínu Nižší relatívny metabolizmus glukózy v prefrontálnom kortexe a prednom cingulárnom gyre zneužívateľa kokaínu ako u jedinca s normálnym porovnaním Goldstein a Volkow 2002 42

Nedostatok D2 receptorov u abstinenčných užívateľov drog => primárny alebo následný? Normálne osoby Užívatelia drog Kokaín Metamfetamín Alkohol Otázka Q: Goldstein a Volkow 2002 43 Orbitofrontálna aktivácia v otázke kokaínu Neutrálna téma Rozhovor Téma kokaínu Rozhovor Téma kokaínu Rozhovor Orbitofrontal Kortikálna aktivácia u aktívnych užívateľov kokaínu Počas rozhovoru s témou kokaínu a rozhovoru s neutrálnou témou, ako to zmeralo FDG PET (Goldstein a Volkow 2002) 44

KONTEXTOVÉ ASPEKTY 45 PSYCHOSOCIÁLNY A KULTÚRNY KONTEXT - Elvis Presley bol známy už v 50. rokoch 20. storočia po vojenčine pre dlhoročných pilotov, ktorí ju využívali pre svoje profesionálne činnosti ako hudobník - Psychedelická subkultúra v San Franciscu v 60. rokoch s amfetamínmi iv. (Speed) skúsenosti s akútnymi účinkami extázy v 90. rokoch (entaktogény - aké merateľné?) - v súčasnosti prostredníctvom strany na scéne prostredníctvom internetu; Celoeurópsky nárast - výkonnostná spoločnosť pre zlepšovanie neuroenvironmentálnych aktivít, a to aj v rámci voľného času (vymedzenie pracovného času) ako rámec 46

VÝVOJ ZÁVISLOSTI 49 Pozitívny stav závislosti ako neuroadaptácia (alostáza; Koob a Le Moal) (+) (-) Negatívny stav Tretter a kol. 2009 50

MIKROÚROVNE MOZGOVÉ REGIÓNY - Receptory a synapsie - D-2 autoreceptorový transportér D-1 receptor D5 receptor Adenylátcykláza postsynaptický D-2 receptor, D3, D4 receptor 51 Komplexná funkcia dopamínového systému NEOČAKÁVANÁ ODMENA I Dopamínové neuróny požiaru vo VTA s odmenou aj bez očakávania II OČAKÁVANIE ODMENY Dopamínový neurón vystrelí viac, keď sa očakáva odmena, ako s odmenou III ZTRACENÉ ODMENY Dopamínový neurón je inhibovaný, keď neexistuje odmena Schultz 1999 52

Mesolimbický systém odmien NAc = nucleus accumbens VTA = ventrálna tegmentálna oblasť 53 Čo vieme o kryštáli? Dátová situácia = zlá - scéna/obchod => Kripo, polícia - výroba => Kripo - (nedostatok) pokusov na zvieratách => zvieracie laboratórium - psychiatria => klinika - psychologický, psychiatrický výskum => laboratórium, zobrazovacie postupy - akútne komplikácie => urgentná medicína, interné lekárstvo, Toxikológia - dopravné abnormality => polícia, súdne lekárstvo - rozšírenie v populácii => epidemiológia - internet => tipy a triky od používateľov => žiadny presný prehľad o probléme 54

Extáza (XTC, MDMA) 3,4-metyléndioxy-N-metylamfetamín Dizajnérske lieky Spoločný názov pre rôzne fenyletylamíny Spotreba hlavne v techno a rave scéne Široká škála malých tabletiek s nápaditými odtlačkami Farmakologická: Aktivácia serotonínového systému (blokátor spätného vychytávania) 57 Účinky extázy (XTC, MDMA) Stimulácia entactogénu (zvýšenie vzťahu k sebe a pocitom, vyvolanie pocitu spolupatričnosti) trvanie účinku približne 4 - 6 hodín 58

Extáza (XTC, MDMA) Vedľajšie účinky Od hlavy po päty: Psychóza Mozgové komplikácie, neurologické zlyhania Hypertermia, tachykardia, hypertenzia Poškodenie pečene a obličiek 59 60

61 Amfetamíny (Weckamine, Speed) Stimulanty/stimulanty vo forme tabliet, piluliek alebo ampuliek približne 100 000 až 200 000 spotrebiteľov v Nemecku jednoduchá syntetická výroba 62

Amphet., Metylfenidát, modafinil Mechanizmus účinku Amph.: Inhibícia spätného vychytávania neurónov dopamínu, noradrenlínu, serotonínu. Uvoľňovanie pervitínu syntetizovaného pervitínu: DA (blokáda transportéra) & inhibícia spätného vychytávania NA Mod.: Nie je úplne objasnené. Vplyv noradrenergného a serotonergného systému (Ø priamy agonizmus), inhibícia GABA Dr. A.Hinum 63 Amfetamíny Látky, ktoré sa predtým legálne predávali v Nemecku: Captagon (BtM), AN 1 (Rpt) a ďalšie, teraz stiahnuté z trhu euforické, stimulujúce motor, potláčajúce chuť do jedla, potláčajúce spánok (najmä inhibícia spánku), sexuálne stimulujúce, čiastočne psychotogénne charakteristické abstinenčné príznaky po dlhodobom užívaní Dr. A.Hinum 64

BLACK BOX BRAIN: NAOZAJ ROZUMÍME, ČO SA STANE - Problém so zložitosťou - Kokaín I NA ACh I Belladonnadrugs DA Glu Extáza LSD 5-HT I GABA Benzodiazepíny Heroín Opio Alkohol Zložitosť: 6 zložiek systému, s niekoľkými podtypmi receptorov, minimálne 30 obojsmerné interakcie a rôzne typy profilov časovej aktivity, ako je 65 rýchly/pomalý, dlhotrvajúci/krátkodobý atď. Neurochemický mobilný noradrenalín Achetylcholín Serotonín Dopamín glutamát GABA Obr. 12.10: Neurochemický mobilný systém ako systém spojených váh s jednotlivými novými vysielačmi na vážiacich miskách. Existuje nestabilná dynamická rovnováha. Vonkajšie vplyvy psychoaktívnych látok menia rovnováhu dočasne alebo chronicky (od Tretter 2005). 66

NORADRENERGES SYSTEM Medford a Potter (1989). 67 Katecholamínergické neuróny a ich hlavné projekcie v mozgu potkana (kresby na strednej magitálnej rovine mozgu). A: noradrenalín (plné trojuholníky a čiary červenou farbou) a adrenalín (otvorené trojuholníky a čiary zelenou farbou). B: dopamín (modré trojuholníky a čiary) a neuróny L-DOPA (ružové trojuholníky). Al, A2, A4, A5 a A7, noradrenergické neuróny; C1, C2 a C3, adrenergické neuróny; A8-A16, dopaminergné neuróny; LC, locus coeruleus; SC, subcoeruleus area. 68

69 SYNTETICKÉ DROGY FENETYLAMÍN TRYPTAMÍN 2C-B 2C-I D-KETÓN Mefedrón Metylón Metedr PSYCHEDELICKÝ AMFETAMÍN DOB DOC DOI CYKLICKÝ AMPHETAMÍN 4-MeO-DMT, 4-MeO-MIPT, 4-MeO -MIPT, 5-MeO-DIPT SYNTEHTICKÉ KANABINOIDY PIPERAZÍN BZP MBZP DBZP MDDZP 2-AI MDAI MUMAI 2-AT MDAT MUMAI Q: JHW-017 JHW-018 JHW-019 CP47.497 CP-55,940 WIN-55 70

Neurochemická mobilita: Neurochemická rovnováha v bunkách a systémoch + _ + _ + _ + _ + _ + _ 71 Wellbeing Wellbeing Activation Wellbeing NA Wellbeing 5HT DA Lust Lust 72

5HT DA NA MDMA AMPH METAMPH COCAINE 73 Amfetamíny (budiace amíny, rýchlosť) Účinky/ciele konzumácie V mozgu: uvoľňovanie a inhibícia absorpcie adrenalínu, noradrenalínu, dopamínu Fight-Fright-Flight (boj, strach, útek) Stimulácia Zvýšenie kognitívnych procesov Zvýšenie nálady Potlačenie spánku/zníženie chuti do jedla 74

Amfetamíny (Weckamine, Speed) Vedľajšie účinky Tachykardia Zvýšenie krvného tlaku Inhibícia chuti do jedla, dehydratácia Logorea Psychózy Depresívna reakcia po vysadení 75 Kryštalický (N-metylamfetamín, derivát amfetamínu) Yaba „v Thajsku„ bláznivá droga “alebo liek, ktorý vás robí hlúpymi. „Ľad“, „Sklo“, krištáľovo čisté kryštály prehltnuté aj fajčené. Akútny účinok: aktivácia mozgu, srdca, cirkulácie, sexualita, poruchy pamäti, stavy zmätenosti, možné úmrtia (kardiovaskulárne problémy) 76

77 STIMULANTY Amfetamíny a iné stimulanty (návrhové lieky) Nehomogénna skupina látok viazaných na lekársky predpis BTM (Ritalin) Lieky viazané na lekársky predpis (pemolín) Voľnopredajné látky (veľa látok potlačujúcich chuť do jedla) V Nemecku sú predtým legálne predávané látky (amfetamíny) nelegálne Látky vyrobené v laboratóriách pre párty scény sa často nedajú definovať 78

UZNESENIE ÚČINKU STIMULANTIE ZÁKLADNÉ PROBLÉMY - - Účinky podobné amfetamínu (Schmid 2011) - stimulujúci, hedonický účinok, entaktogénny (dotýkajúci sa vnútra) účinok => čo to je? Dimetoxyfenetylamín (2CB) - katinóny - mefedrón (ako kokaín) 79 80

Stimulanty Halucinogény Fenetylamín Entactogény 83 Akútne účinky - Zvýšený krvný tlak, zrýchlený pulz, relaxácia bronchiálnych svalov (môžete dýchať zhlboka) Zrýchlené dýchanie Strata hladu a pocitu bolesti - zvýšená motorická aktivita a zvýšená motivácia - stimulujúci účinok na psychiku (veľmi odlišný od jednotlivca k jednotlivcovi): Zvýšená pozornosť/bdelosť, odľahčenie nálady, pocit sily, eufória, zvýšené nutkanie hovoriť („Laberflash“), nepokoj, eufória, disinhibícia a vzrušenie, sebavedomá, nepociťuje hlad a únavu, zvyšuje sa libido a podľa rôznych správ, na rozdiel od väčšiny kokaínových šňupačov, tak aj potencia. Účinok pretrváva dlhšie ako pri kokaíne, asi dve až 16 hodín - poruchy pamäti - vo vysokých dávkach, pravdepodobne mrznú alebo dokonca kóma - sa zastaví dýchanie. - Trvalý zmätok na strane spotrebiteľa, psychózy až do niekoľkých týždňov - Možné úmrtia (kardiovaskulárne problémy) 84

Amfetamíny Dextroamfetamín Benzedrín Ritalín Amfetamíny: - Zvyšujú uvoľňovanie dopamínu v zakončeniach axónov. - blokujú spätné vychytávanie dopamínu - inhibujú ukladanie dopamínu vo vezikulách - inhibujú odbúravanie dopamínu enzýmami 85 Akútne účinky - zvýšený krvný tlak, zrýchlený pulz, relaxácia bronchiálnych svalov (môžete sa hlbšie nadýchnuť) zrýchlené dýchanie Strata hladu a bolesti - zvýšený Motorická aktivita a zvýšená motivácia - stimulujúci účinok na psychiku (individuálne veľmi odlišný): zvýšená pozornosť/bdelosť, zmiernenie nálady, pocit sily, eufória, zvýšené nutkanie hovoriť („Laberflash“), nepokoj, eufória, disinhibícia a vzrušenie, sebavedomá, necíti žiadne Hlad a žiadna únava, zvyšuje sa libido, a ak sa dá uveriť rôznym správam, na rozdiel od väčšiny kokaínových ňucháčov aj potencia. Účinok pretrváva dlhšie ako pri kokaíne, asi dve až 16 hodín - poruchy pamäti - vo vysokých dávkach, pravdepodobne mrznú alebo dokonca kóma - sa zastaví dýchanie. - Trvalý zmätok na strane spotrebiteľa až po niekoľko týždňov trvajúcu psychózu - Možné úmrtia (kardiovaskulárne problémy) 86

87 SYSTÉM AMINERGICKEJ A NORADRENERGICKEJ POZORNOSTI Arnsten a kol. (1996). 88